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Moyens modernes pour le traitement de l'hypertension artérielle: bloqueurs des récepteurs AT1-angiotensine

Centre médical du département administratif du président de la Fédération de Russie, Moscou

Dans le développement de l'hypertension artérielle (AH), la principale importance est attachée à l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) (voir schéma). La rénine, une enzyme produite dans le rein, agit sur l'angiotensinogène, entraînant la formation d'angiotensine I. L'angiotensine I seule ne peut provoquer qu'un léger vasospasme. Cependant, l'activation de l'angiotensine I sous l'action d'une enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) conduit à la formation d'un puissant vasoconstricteur - l'angiotensine II. De plus, sous l'action de l'angiotensine II, la sécrétion d'aldostérone augmente, ce qui, en retenant le sodium et l'eau dans l'organisme, contribue également à une augmentation de la pression artérielle..
Il est possible de réduire l'activité du RAAS en inhibant l'ECA, qui bloque la formation de l'angiotensine II à partir de l'angiotensine I. Squibb.
Actuellement, il existe au moins 12 IEC: bénazépril, captopril, quinapril, lisinopril, moexipril, périndopril, ramipril, spirapril, trandolapril, fosinopril, cilazapril, énalapril.
D'un point de vue pratique, tous les inhibiteurs de l'ECA peuvent être divisés en deux groupes: les formes posologiques actives et les promédicaments.
Plusieurs inhibiteurs de l'ECA (dont le captopril et le lisinopril) ont une activité biologique directe. D'autres sont des substances inactives ou des promédicaments. La biotransformation des inhibiteurs de l'ECA inactifs en métabolites diacides actifs se produit principalement dans le foie et en partie dans la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal et des tissus extravasculaires. À cet égard, une maladie hépatique sévère peut réduire considérablement la formation de formes actives d'inhibiteurs de l'ECA à partir de promédicaments.
L'excrétion rénale est la principale voie d'élimination pour les deux groupes de médicaments. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, il est généralement recommandé de débuter le traitement avec des doses plus faibles d'ECA que chez les patients ayant une fonction rénale normale.
Parmi les inhibiteurs de l'ECA, il existe plusieurs médicaments dont les métabolites actifs sont excrétés non seulement par les reins, mais également avec la bile, par exemple le fosinopril. Par conséquent, son utilisation en cas d'insuffisance rénale est plus sûre..
Les principaux effets pharmacologiques des IEC sont associés à l'effet sur le tonus vasculaire. D'une part, en agissant sur le RAAS, ils réduisent l'activité des systèmes vasoconstricteurs, et d'autre part, l'effet potentialisateur sur le système kallicréine-kinine (CCS) favorise l'activation des systèmes vasodilatateurs (voir schéma).
Les principales indications pour la nomination des inhibiteurs de l'ECA:
1. Traitement de l'hypertension, ainsi que de l'hypertension secondaire (par exemple, avec une maladie rénale)
2. Traitement du dysfonctionnement systolique du ventricule gauche, indépendamment de la présence ou de l'absence de manifestations cliniques d'insuffisance cardiaque chronique.
3. Prévention secondaire chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde.
4. Traitement de la néphropathie diabétique.
Les inhibiteurs de l'ECA sont généralement bien tolérés par les patients. Chez les patients hypertendus, les IEC sont mieux tolérés que les diurétiques thiazidiques, les bêtabloquants non sélectifs et les agonistes centraux des récepteurs alpha2-adrénergiques. L'incidence des effets secondaires dans le traitement par les inhibiteurs de l'ECA est approximativement la même que dans le traitement avec les bêtabloquants sélectifs bêta1, les antagonistes calciques, les agonistes des récepteurs I1-imidazoline, mais légèrement plus élevée qu'avec l'utilisation des antagonistes AT 1 -récepteurs de l'angiotensine.
Parmi les effets secondaires spécifiques, il convient de noter le développement d'une hypotension (généralement après la prise de la première dose du médicament), d'une altération de la fonction rénale (plus souvent chez les patients présentant une pathologie rénale manifeste ou latente), une hyperkaliémie, une toux, un angio-œdème.
Les effets secondaires non spécifiques des inhibiteurs de l'ECA comprennent des troubles du goût, une leucopénie, des éruptions cutanées, des troubles dyspeptiques, ainsi que des cas isolés de lésions rénales et hépatiques et le développement d'une anémie.
Les IEC ne sont pas recommandés comme antihypertenseurs pour la sténose bilatérale des artères rénales, la sténose de l'artère du seul rein fonctionnel, l'insuffisance rénale sévère, l'hyperkaliémie sévère, pendant la grossesse et l'enfance, ainsi que pour l'hypersensibilité individuelle à ce groupe de médicaments (toux sèche ou une histoire d'œdème de Quincke).

Bloqueurs AT 1 -récepteurs de l'angiotensine
Une nouvelle approche pour supprimer l'activité excessive du SRAA dans la circulation sanguine et les tissus des patients souffrant d'hypertension essentielle est associée à l'utilisation d'une classe de médicaments cardiovasculaires autres que les inhibiteurs de l'ECA, appelés antagonistes de l'angiotensine II (inhibiteurs) ou antagonistes de l'AT 1 -récepteurs de l'angiotensine.
Comme les inhibiteurs de l'ECA, les inhibiteurs de l'AT 1 -Les récepteurs de l'angiotensine provoquent une vasodilatation périphérique et suppriment l'activation excessive du SRAA dans la circulation sanguine et les tissus chez les patients souffrant d'hypertension artérielle et d'insuffisance cardiaque chronique.
Bloqueurs AT 1 -Les récepteurs de l'angiotensine présentent des avantages par rapport aux inhibiteurs de l'ECA:
1. Supprimez plus efficacement les effets cardiovasculaires de l'activation du RAAS.
2. Avoir une plus grande spécificité d'action.
3. Mieux toléré.
Le premier peptide bloquant des récepteurs AT-angiotensine, la saralazine, a été synthétisé par Pals et al. en 1971 En 1988, D. Carini et J. Duncia ont montré que l'un des divers dérivés de l'imidazole-losartan agit comme un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II et est efficace lorsqu'il est pris par voie orale. C'est ainsi qu'est apparu le premier bloqueur non peptidique des récepteurs de l'angiotensine II, qui, comme l'ont montré d'autres études, est sélectif pour les anticorps 1 -récepteurs de l'angiotensine. Au début et au milieu des années 90 du siècle dernier, d'autres bloqueurs AT non peptidiques ont été synthétisés 1 -récepteurs de l'angiotensine: valsartan (diovan), irbésartan, candésartan, telmisartan, éprosartan.

Mécanisme d'action et effets pharmacologiques des antagonistes AT 1 -récepteurs de l'angiotensine
Action antihypertensive et autres effets pharmacologiques des antagonistes AT 1 -les récepteurs de l'angiotensine sont des mécanismes directs et indirects. Le mécanisme direct est associé à un affaiblissement direct des effets de l'angiotensine II à la suite d'un blocage AT 1 -récepteurs. Un mécanisme indirect est dû à une stimulation supplémentaire de l'AT 2 -récepteurs, ce qui renforce l'effet protecteur sur les reins, le cœur et les vaisseaux sanguins.

Action rénoprotectrice
Les reins jouent un rôle important dans l'augmentation de la pression artérielle chez les patients souffrant d'hypertension, de diabète sucré et d'insuffisance rénale non diabétique. À son tour, l'hypertension artérielle est l'un des facteurs les plus importants de la progression des lésions rénales dans l'hypertension et en particulier dans la néphropathie diabétique et d'autres maladies rénales..
Un grand nombre, sinon la totalité, des effets indésirables de l'angiotensine II sur la structure et la fonction rénales sont à médiation AT 1 -récepteurs de l'angiotensine. Cela suggère que les bloqueurs AT 1 -Les récepteurs de l'angiotensine, ainsi que les inhibiteurs de l'ECA, ont un effet rénoprotecteur. Différences dans les mécanismes des effets rénaux de l'AT 1 -les bloqueurs et les inhibiteurs de l'ECA sont que les premiers n'affectent pas directement le métabolisme de la bradykinine, mais stimulent indirectement l'AT 2 -récepteurs de l'angiotensine, qui interviennent dans la dilatation des artérioles rénales.

Action cardioprotectrice
Comme les autres antihypertenseurs, les antagonistes AT 1 -Les récepteurs de l'angiotensine provoquent le développement inverse de l'hypertrophie ventriculaire gauche et peuvent ainsi améliorer le pronostic de la vie des patients souffrant d'hypertension artérielle. Influence de l'AT 1 -les inhibiteurs de l'hypertrophie ventriculaire gauche sont comparables à ceux des inhibiteurs de l'ECA.
Le développement inverse de l'hypertrophie ventriculaire gauche pendant le traitement est dû non seulement à une diminution de la pression artérielle systémique, mais également à l'effet antiprolifératif direct des antagonistes AT. 1 -récepteurs angiotensifs sur les cardiomyocytes et les fibroblastes myocardiques.

Action vasoprotectrice
Mécanismes des effets vasoprotecteurs des antagonistes AT 1 -Les récepteurs de l'angiotensine sont associés à leurs effets antihypertenseurs, antifibrotiques, antithrombotiques, antioxydants et anti-inflammatoires. Indications pour l'utilisation
1. Traitement de l'hypertension, ainsi que de l'hypertension rénovasculaire et de l'hypertension se développant après une transplantation rénale.
2. Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique due à un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche dans les cas où les IEC sont contre-indiqués ou mal tolérés.
3. Traitement et prévention secondaire de la néphropathie diabétique.

Caractéristiques des bloqueurs AT individuels 1 -récepteurs de l'angiotensine

Valsartan
Le valsartan diffère du losartan et des autres inhibiteurs de l'AT 1 -récepteurs de l'angiotensine en ce qu'il s'agit d'un composé non hétérocyclique de structure chimique.
Le valsartan est un bloqueur AT hautement sélectif 1 -récepteurs de l'angiotensine. Il est plus sélectif que le losartan: alors que le lorzartan a une affinité pour l'AT 1 -récepteurs 3000 fois plus élevés que AT 2 -récepteurs, dans le valsartan, ce chiffre est 10 plus élevé. Le valsartan agit comme un antagoniste non compétitif de l'angiotensine II pour la TA 1 -récepteurs de l'angiotensine. Contrairement au losartan, un excès d'angiotensine II ne peut pas déplacer le valsartan de son association avec l'AT 1 -récepteurs.
Le valsartan lui-même a une activité pharmacologique; contrairement au losartan, il n'a pas de métabolites actifs.
La demi-vie du valsartan dans le plasma sanguin est en moyenne de 9 heures, ce qui est plus long que celle du losartan. Le principal moyen d'élimination du valsartan de l'organisme est l'excrétion avec la bile et les matières fécales (70–86%), essentiellement inchangée. Seulement 14 à 30% du valsartan est excrété par les reins, ce qui le rend sûr à utiliser chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.
Le valsartan n'a aucun effet sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamine de la digoxine, de l'hydrochlorothiazide, du furosémide, de l'amlodipine, de la warfarine, du glibenclamide et de l'indométacine. Le valsartan est métabolisé sans la participation des isoenzymes du cytochrome P-450, par conséquent, ni les inhibiteurs ni les inducteurs de ces isoenzymes n'affectent sa pharmacocinétique..
Le valsartan est produit par la société suisse «Novartis» sous la dénomination commerciale «Diovan» en comprimés de 80 mg et 160 mg. Une préparation combinée contenant 80 ou 160 mg de valsartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide est produite sous le nom de «Co-Diovan».
L'effet antihypertenseur du valsartan apparaît pendant la première semaine de traitement et atteint son maximum après 2 à 4 semaines de traitement.
La dose initiale recommandée de valsartan pour le traitement des patients hypertendus est de 80 mg / jour en une seule prise. Si la dose initiale du médicament ne provoque pas une diminution suffisante de la pression artérielle, après 4 semaines, elle est augmentée à 160 mg / jour. En cas d'efficacité insuffisante de la monothérapie, le valsartan peut être associé à d'autres antihypertenseurs.
Système rénine-angiotensine-aldostérone

Groupe pharmacologique - Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (AT1-sous-type)

Les médicaments du sous-groupe sont exclus. Activer

La description

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou antagonistes AT1-récepteurs - l'un des nouveaux groupes de médicaments antihypertenseurs. Il associe des médicaments qui modulent le fonctionnement du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par interaction avec les récepteurs de l'angiotensine.

Le RAAS joue un rôle important dans la régulation de la pression artérielle, la pathogenèse de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque chronique (ICC), ainsi que dans un certain nombre d'autres maladies. Les angiotensines (issues de l'angio-vasculaire et de la tensio-tension) sont des peptides formés dans l'organisme à partir de l'angiotensinogène, qui est une glycoprotéine (alpha2-globuline) du plasma sanguin, synthétisé dans le foie. Sous l'influence de la rénine (une enzyme formée dans l'appareil juxtaglomérulaire des reins), le polypeptide de l'angiotensinogène, qui ne possède pas d'activité pressive, est hydrolysé, formant l'angiotensine I, un décapeptide biologiquement inactif qui est facilement soumis à d'autres transformations. Sous l'action de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), qui se forme dans les poumons, l'angiotensine I est convertie en un octapeptide - l'angiotensine II, qui est un composé presseur endogène hautement actif.

L'angiotensine II est le principal peptide effecteur du RAAS. Il a un fort effet vasoconstricteur, augmente l'OPSS, provoque une augmentation rapide de la pression artérielle. De plus, il stimule la sécrétion d'aldostérone et, à des concentrations élevées, augmente la sécrétion d'hormone antidiurétique (augmentation de la réabsorption du sodium et de l'eau, hypervolémie) et provoque une activation sympathique. Tous ces effets contribuent au développement de l'hypertension..

L'angiotensine II est rapidement métabolisée (demi-vie - 12 minutes) avec la participation de l'aminopeptidase A à la formation de l'angiotensine III puis sous l'influence de l'aminopeptidase N - angiotensine IV, qui ont une activité biologique. L'angiotensine III stimule la production d'aldostérone par les glandes surrénales, a une activité inotrope positive. Angiotensine IV, vraisemblablement impliquée dans la régulation de l'hémostase.

On sait qu'en plus du RAAS du flux sanguin systémique, dont l'activation conduit à des effets à court terme (notamment vasoconstriction, augmentation de la pression artérielle, sécrétion d'aldostérone), il existe un RAAS local (tissulaire) dans divers organes et tissus, incl. dans le cœur, les reins, le cerveau, les vaisseaux sanguins. L'activité accrue du RAAS tissulaire détermine les effets à long terme de l'angiotensine II, qui se manifestent par des changements structurels et fonctionnels dans les organes cibles et conduisent au développement de processus pathologiques tels que l'hypertrophie myocardique, la myofibrose, les lésions vasculaires athéroscléreuses du cerveau, les lésions rénales, etc..

Il a maintenant été montré que chez l'homme, en plus de la voie dépendante de l'ECA pour la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, il existe des voies alternatives impliquant les chymases, la cathepsine G, la tonine et d'autres sérine protéases. Les chymases, ou protéases de type chymotrypsine, sont des glycoprotéines d'un poids moléculaire d'environ 30 000. Les chymases ont une spécificité élevée pour l'angiotensine I. Dans différents organes et tissus, des voies de formation d'angiotensine II dépendent de l'ACE ou d'autres voies de formation d'angiotensine II. Ainsi, dans le tissu du myocarde humain, la sérine protéase cardiaque, son ADN et son ARNm ont été trouvés. De plus, la plus grande quantité de cette enzyme est contenue dans le myocarde ventriculaire gauche, où la voie de la chymase représente plus de 80%. La formation d'angiotensine II dépendante de la chimiase prévaut dans l'interstitium myocardique, l'adventice et les milieux vasculaires, tandis que dépendante de l'ECA - dans le plasma sanguin.

L'angiotensine II peut également être formée directement à partir de l'angiotensinogène par des réactions catalysées par l'activateur tissulaire du plasminogène, la tonine, la cathepsine G, etc..

On pense que l'activation de voies alternatives pour la formation de l'angiotensine II joue un rôle important dans les processus de remodelage cardiovasculaire..

Les effets physiologiques de l'angiotensine II, comme d'autres angiotensines biologiquement actives, sont réalisés au niveau cellulaire via des récepteurs spécifiques de l'angiotensine.

À ce jour, l'existence de plusieurs sous-types de récepteurs de l'angiotensine a été établie: AT1, À2, À3 et AT4 et etc.

Chez l'homme, deux sous-types de récepteurs de l'angiotensine II couplés à la membrane et couplés aux protéines G ont été identifiés et les plus étudiés - les sous-types AT1 et AT2.

À1-les récepteurs sont localisés dans divers organes et tissus, principalement dans les muscles lisses vasculaires, le cœur, le foie, le cortex surrénalien, les reins, les poumons, dans certaines zones du cerveau.

La plupart des effets physiologiques de l'angiotensine II, y compris les effets indésirables, sont médiés par l'AT1-récepteurs:

- vasoconstriction artérielle, incl. vasoconstriction des artérioles des glomérules rénaux (en particulier des efférents), augmentation de la pression hydraulique dans les glomérules rénaux,

- augmentation de la réabsorption du sodium dans les tubules rénaux proximaux,

- sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien,

- sécrétion de vasopressine, d'endothéline-1,

- augmentation de la libération de noradrénaline par les terminaisons nerveuses sympathiques, activation du système sympathico-surrénalien,

- prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires, hyperplasie intimale, hypertrophie des cardiomyocytes, stimulation des processus de remodelage vasculaire et cardiaque.

Dans l'hypertension artérielle dans le contexte d'une activation excessive du RAAS, à médiation AT1-les effets sur les récepteurs de l'angiotensine II contribuent directement ou indirectement à une augmentation de la pression artérielle. De plus, la stimulation de ces récepteurs s'accompagne de l'effet néfaste de l'angiotensine II sur le système cardiovasculaire, notamment le développement de l'hypertrophie myocardique, l'épaississement des parois artérielles, etc..

Effets médiés par AT de l'angiotensine II2-les récepteurs n'ont été découverts que ces dernières années.

Un grand nombre d'AT2-récepteurs trouvés dans les tissus fœtaux (y compris le cerveau). Dans la période postnatale, le nombre d'AT2-les récepteurs dans les tissus humains diminuent. Etudes expérimentales, en particulier chez des souris chez lesquelles le gène codant pour l'AT a été perturbé2-récepteurs, suggèrent leur participation aux processus de croissance et de maturation, y compris la prolifération et la différenciation cellulaires, le développement des tissus embryonnaires, ainsi que la formation d'un comportement exploratoire.

À2-les récepteurs se trouvent dans le cœur, les vaisseaux sanguins, les glandes surrénales, les reins, certaines zones du cerveau, les organes reproducteurs, incl. dans l'utérus, les follicules ovariens atrisés, ainsi que dans les plaies cutanées. Il a été démontré que le nombre d'AT2-les récepteurs peuvent augmenter avec des lésions tissulaires (y compris des vaisseaux sanguins), un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque. On suppose que ces récepteurs peuvent être impliqués dans les processus de régénération tissulaire et de mort cellulaire programmée (apoptose).

Des études récentes montrent que les effets cardiovasculaires de l'angiotensine II médiés par l'AT2-récepteurs, opposés aux effets provoqués par l'excitation AT1-récepteurs, et sont relativement faiblement exprimés. AT stimulation2-récepteurs accompagnés de vasodilatation, inhibition de la croissance cellulaire, incl. suppression de la prolifération cellulaire (cellules endothéliales et musculaires lisses de la paroi vasculaire, fibroblastes, etc.), inhibition de l'hypertrophie des cardiomyocytes.

Le rôle physiologique des récepteurs de l'angiotensine II de type II (AT2) chez l'homme et leur relation avec l'homéostasie cardiovasculaire n'est actuellement pas entièrement comprise.

Des antagonistes AT hautement sélectifs ont été synthétisés2-récepteurs (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), qui sont utilisés dans les études expérimentales du RAAS.

Les autres récepteurs de l'angiotensine et leur rôle chez l'homme et l'animal sont mal connus..

Les sous-types AT ont été isolés de la culture de cellules de mésangium de rat1-récepteurs - AT1a et AT1b, d'affinité différente pour les agonistes peptidiques de l'angiotensine II (ces sous-types n'ont pas été trouvés chez l'homme). AT isolé du placenta de rats1s-un sous-type de récepteurs dont le rôle physiologique n'est pas encore clair.

À3-des récepteurs ayant une affinité pour l'angiotensine II se trouvent sur les membranes des neurones, leur fonction est inconnue. À4-les récepteurs se trouvent sur les cellules endothéliales. En interagissant avec ces récepteurs, l'angiotensine IV stimule la libération de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1 à partir de l'endothélium. À4-des récepteurs se trouvent également sur les membranes des neurones, incl. dans l'hypothalamus, vraisemblablement dans le cerveau, ils interviennent dans les fonctions cognitives. Tropicité à AT4-récepteurs, en plus de l'angiotensine IV, contient également de l'angiotensine III.

Des études à long terme du RAAS ont non seulement révélé l'importance de ce système dans la régulation de l'homéostasie, dans le développement de la pathologie cardiovasculaire, l'effet sur les fonctions des organes cibles, parmi lesquels les plus importants sont le cœur, les vaisseaux sanguins, les reins et le cerveau, mais ont également conduit à la création de médicaments, agissant délibérément sur les liens individuels du RAAS.

La base scientifique de la création de médicaments agissant en bloquant les récepteurs de l'angiotensine était l'étude des inhibiteurs de l'angiotensine II. Des études expérimentales montrent que les antagonistes de l'angiotensine II capables de bloquer sa formation ou son action et ainsi de réduire l'activité du RAAS sont des inhibiteurs de la formation de l'angiotensinogène, des inhibiteurs de la synthèse de la rénine, des inhibiteurs de la formation ou de l'activité de l'ECA, des anticorps, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, y compris des composés synthétiques non peptidiques bloquant spécifiquement les anticorps1-récepteurs, etc..

Le premier bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II, introduit dans la pratique thérapeutique en 1971, était la saralazine, un composé peptidique de structure similaire à l'angiotensine II. La saralazine a bloqué l'action pressive de l'angiotensine II et abaissé le tonus des vaisseaux périphériques, diminué la teneur plasmatique en aldostérone et abaissé la tension artérielle. Cependant, au milieu des années 70, l'expérience de l'utilisation de la saralazine a montré qu'elle avait les propriétés d'un agoniste partiel et dans certains cas donne un effet peu prévisible (sous forme d'hypotension excessive ou d'hypertension). Dans le même temps, un bon effet hypotenseur s'est manifesté dans des conditions associées à un taux élevé de rénine, alors que dans le contexte d'un faible taux d'angiotensine II ou d'une injection rapide de pression artérielle augmentée. En raison de la présence de propriétés agonistes, ainsi qu'en raison de la complexité de la synthèse et de la nécessité d'une administration parentérale, la saralazine n'a pas fait l'objet d'une large utilisation pratique..

Au début des années 90, le premier antagoniste AT sélectif non peptidique a été synthétisé1-récepteur, efficace lorsqu'il est pris par voie orale - losartan, qui a reçu une utilisation pratique comme antihypertenseur.

Actuellement, plusieurs anticorps sélectifs non peptidiques synthétiques sont utilisés ou font l'objet d'essais cliniques dans la pratique médicale mondiale.1-bloquants - valsartan, irbésartan, candésartan, losartan, telmisartan, éprosartan, olmésartan médoxomil, azilsartan médoxomil, zolarsartan, tazosartan (le zolarsartan et le tazosartan ne sont pas encore enregistrés en Russie).

Il existe plusieurs classifications des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II: par structure chimique, caractéristiques pharmacocinétiques, mécanisme de liaison aux récepteurs, etc..

Par structure chimique, bloqueurs AT non peptidiques1-les récepteurs peuvent être divisés en 3 groupes principaux:

- dérivés biphényliques du tétrazole: losartan, irbésartan, candésartan, valsartan, tazosartan;

- composés biphényl non tétrazole - telmisartan;

- composés non phényliques non tétrazoliques - éprosartan.

Par la présence d'une activité pharmacologique, les antagonistes AT1-les récepteurs sont divisés en formes posologiques actives et promédicaments. Ainsi, le valsartan, l'irbésartan, le telmisartan, l'éprosartan ont eux-mêmes une activité pharmacologique, tandis que le candésartan cilexétil ne devient actif qu'après des transformations métaboliques dans le foie..

De plus, AT1-les inhibiteurs diffèrent selon la présence ou l'absence de métabolites actifs. Des métabolites actifs se trouvent dans le losartan et le tazosartan. Par exemple, le métabolite actif du losartan, EXP-3174, a un effet plus fort et plus durable que le losartan (en termes d'activité pharmacologique, EXP-3174 dépasse le losartan de 10 à 40 fois).

Par le mécanisme de liaison aux récepteurs, les antagonistes AT1-les récepteurs (ainsi que leurs métabolites actifs) sont divisés en antagonistes compétitifs et non compétitifs de l'angiotensine II. Ainsi, le losartan et l'éprosartan se lient de manière réversible à l'AT1-récepteurs et sont des antagonistes compétitifs (c'est-à-dire que dans certaines conditions, par exemple, avec une augmentation du niveau d'angiotensine II en réponse à une diminution du BCC, ils peuvent être déplacés des sites de liaison), tandis que le valsartan, l'irbésartan, le candésartan, le telmisartan, ainsi que le métabolite actif du losartan EXP −3174 agissent comme des antagonistes non compétitifs et se lient de manière irréversible aux récepteurs.

L'action pharmacologique des médicaments de ce groupe est due à l'élimination des effets cardiovasculaires de l'angiotensine II, incl. vasopresseur.

On pense que l'effet antihypertenseur et d'autres effets pharmacologiques des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II se réalisent de plusieurs manières (une directe et plusieurs indirectes).

Le principal mécanisme d'action des médicaments de ce groupe est associé au blocage de l'AT1-récepteurs. Tous sont des antagonistes AT hautement sélectifs.1-récepteurs. Il a été démontré que leur affinité pour AT1- dépasse celui de AT2-récepteurs d'un facteur de mille: pour le losartan et l'éprosartan - plus de 1000 fois, le telmisartan - plus de 3000, l'irbésartan - 8,5 mille, le métabolite actif du losartan EXP-3174 et du candésartan - 10 mille, l'olmésartan - 12, 5 mille, valsartan - 20 mille fois.

AT blocus1-les récepteurs empêchent le développement des effets de l'angiotensine II, médiés par ces récepteurs, ce qui empêche l'effet indésirable de l'angiotensine II sur le tonus vasculaire et s'accompagne d'une diminution de la pression artérielle élevée. L'utilisation à long terme de ces médicaments entraîne un affaiblissement des effets prolifératifs de l'angiotensine II sur les cellules musculaires lisses vasculaires, les cellules mésangiales, les fibroblastes, une diminution de l'hypertrophie des cardiomyocytes, etc..

On sait que AT1-les récepteurs des cellules de l'appareil juxtaglomérulaire des reins sont impliqués dans la régulation de la libération de rénine (selon le principe de rétroaction négative). AT blocus1-les récepteurs provoquent une augmentation compensatoire de l'activité de la rénine, une augmentation de la production d'angiotensine I, d'angiotensine II, etc..

Dans les conditions d'une teneur accrue en angiotensine II dans le contexte d'un blocage AT1-récepteurs, les propriétés protectrices de ce peptide se manifestent, qui sont réalisées grâce à la stimulation de l'AT2-récepteurs et exprimé en vasodilatation, ralentissement des processus prolifératifs, etc..

De plus, dans le contexte d'une augmentation du taux d'angiotensines I et II, la formation d'angiotensine- (1-7) se produit. L'angiotensine- (1–7) est formée à partir de l'angiotensine I sous l'action de l'endopeptidase neutre et de l'angiotensine II sous l'action de la prolyl endopeptidase et est un autre peptide effecteur du RAAS, qui a des effets vasodilatateurs et natriurétiques. Les effets de l'angiotensine- (1-7) sont médiés par ce que l'on appelle, non encore identifié, ATX récepteurs.

Des études récentes sur le dysfonctionnement endothélial dans l'hypertension suggèrent que les effets cardiovasculaires des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine peuvent également être associés à la modulation endothéliale et aux effets sur la production d'oxyde nitrique (NO). Les données expérimentales obtenues et les résultats des études cliniques individuelles sont plutôt contradictoires. Peut-être dans le contexte du blocus AT1-récepteurs, augmente la synthèse dépendante de l'endothélium et la libération d'oxyde nitrique, ce qui favorise la vasodilatation, une diminution de l'agrégation plaquettaire et une diminution de la prolifération cellulaire.

Ainsi, le blocus spécifique de AT1-Les récepteurs permettent un effet antihypertenseur et organoprotecteur prononcé. Dans le contexte du blocus AT1-récepteurs, l'effet indésirable de l'angiotensine II (et de l'angiotensine III, qui a une affinité pour les récepteurs de l'angiotensine II) sur le système cardiovasculaire est inhibé et, vraisemblablement, son effet protecteur se manifeste (en stimulant l'AT2-récepteurs), et l'action de l'angiotensine- (1-7) se développe en stimulant l'ATX -récepteurs. Tous ces effets contribuent à la vasodilatation et à l'affaiblissement de l'action proliférative de l'angiotensine II sur les cellules vasculaires et cardiaques..

Antagonistes AT1-les récepteurs peuvent pénétrer la barrière hémato-encéphalique et inhiber l'activité des processus médiateurs dans le système nerveux sympathique. Blocage des AT présynaptiques1-récepteurs des neurones sympathiques du système nerveux central, ils inhibent la libération de noradrénaline et réduisent la stimulation des récepteurs adrénergiques des muscles lisses vasculaires, ce qui conduit à une vasodilatation. Des études expérimentales montrent que ce mécanisme supplémentaire d'action vasodilatatrice est plus caractéristique de l'éprosartan. Les données sur l'effet du losartan, de l'irbésartan, du valsartan, etc. sur le système nerveux sympathique (qui se manifeste à des doses dépassant les doses thérapeutiques) sont très contradictoires.

Tous les bloqueurs des récepteurs AT1 agissent progressivement, l'effet antihypertenseur se développe en douceur, quelques heures après la prise d'une dose unique, et dure jusqu'à 24 heures. Avec une utilisation régulière, un effet thérapeutique prononcé est généralement obtenu après 2 à 4 semaines (jusqu'à 6 semaines) de traitement.

Les caractéristiques de la pharmacocinétique des médicaments de ce groupe rendent leur utilisation par les patients commode. Ces médicaments peuvent être pris avec ou sans nourriture. Une seule dose suffit pour procurer un bon effet hypotenseur pendant la journée. Ils sont également efficaces chez les patients de sexe et d'âge différents, y compris les patients de plus de 65 ans.

Les études cliniques montrent que tous les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine ont un effet antihypertenseur élevé et un effet organoprotecteur prononcé, une bonne tolérance. Cela leur permet d'être utilisés, avec d'autres médicaments antihypertenseurs, pour le traitement de patients atteints de pathologie cardiovasculaire..

La principale indication de l'utilisation clinique des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est le traitement de l'hypertension artérielle de gravité variable. Monothérapie possible (pour l'hypertension artérielle légère) ou en association avec d'autres antihypertenseurs (pour les formes modérées et sévères).

Actuellement, selon les recommandations de l'OMS / IOG (International Society for Hypertension), la préférence est donnée à la polythérapie. Le plus rationnel pour les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est leur association avec des diurétiques thiazidiques. L'ajout d'un diurétique à de faibles doses (p. Ex., 12,5 mg d'hydrochlorothiazide) peut améliorer l'efficacité du traitement, comme en témoignent les résultats d'essais multicentriques randomisés. Des préparations ont été créées qui incluent cette association - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide), Co-diovan (valsartan + hydrochlorothiazide), Coaprovel (irbésartan + hydrochlorothiazide), Atakand Plus (candésartan + hydrochlorothiazide) (télicardique + hydrochlorothiazide), Micard Plus.

Un certain nombre d'études multicentriques (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, etc.) ont montré l'efficacité de l'utilisation de certains antagonistes AT1-récepteurs en CHF. Les résultats de ces études sont ambigus, mais en général, ils indiquent une efficacité élevée et une meilleure tolérance (par rapport aux inhibiteurs de l'ECA).

Les résultats des études expérimentales et cliniques indiquent que les antagonistes des récepteurs AT1-sous-type non seulement empêchent les processus de remodelage cardiovasculaire, mais provoquent également le développement inverse de l'hypertrophie ventriculaire gauche (LVH). En particulier, il a été montré qu'avec un traitement à long terme par losartan chez les patients, il y avait une tendance à une diminution de la taille du ventricule gauche dans la systole et la diastole, une augmentation de la contractilité myocardique. Une régression de la LVH a été observée avec l'utilisation à long terme du valsartan et de l'éprosartan chez les patients souffrant d'hypertension artérielle. Certains bloqueurs des récepteurs du sous-type AT1 trouvé la capacité d'améliorer la fonction rénale, incl. avec néphropathie diabétique, ainsi que des indicateurs d'hémodynamique centrale en CHF. Bien que les observations cliniques concernant l'effet de ces agents sur les organes cibles soient peu nombreuses, les recherches dans ce domaine se poursuivent activement.

Contre-indications à l'utilisation des inhibiteurs de l'angiotensine AT1-les récepteurs sont l'hypersensibilité individuelle, la grossesse, l'allaitement.

Les données obtenues dans des expériences sur des animaux indiquent que les agents qui ont un effet direct sur le RAAS peuvent causer des dommages au fœtus, la mort du fœtus et du nouveau-né. L'effet sur le fœtus au cours des trimestres II et III de la grossesse est particulièrement dangereux, car développement possible d'hypotension, d'hypoplasie du crâne, d'anurie, d'insuffisance rénale et de décès chez le fœtus. Indications directes du développement de tels défauts lors de la prise de bloqueurs AT1-il n'y a pas de récepteurs, cependant, les fonds de ce groupe ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse, et si une grossesse est détectée pendant le traitement, leur prise doit être interrompue.

Il n'y a pas d'informations sur la capacité des bloqueurs AT1-les récepteurs pénètrent dans le lait maternel des femmes. Cependant, lors d'expériences sur des animaux, il a été constaté qu'ils pénètrent dans le lait des rates allaitantes (dans le lait des rats, on trouve des concentrations importantes non seulement des substances elles-mêmes, mais également de leurs métabolites actifs). À cet égard, les bloqueurs AT1-les récepteurs ne sont pas utilisés chez les femmes qui allaitent, et si un traitement est nécessaire pour la mère, l'allaitement est arrêté.

Vous devez vous abstenir d'utiliser ces médicaments dans la pratique pédiatrique, car la sécurité et l'efficacité de leur utilisation chez les enfants n'ont pas été déterminées..

Pour le traitement avec des antagonistes AT1 récepteurs de l'angiotensine, il existe un certain nombre de limitations. La prudence est de rigueur chez les patients présentant une diminution du CBC et / ou une hyponatrémie (pendant le traitement par diurétiques, restriction de la consommation de sel avec un régime alimentaire, diarrhée, vomissements), ainsi que chez les patients sous hémodialyse, car le développement d'une hypotension symptomatique est possible. L'évaluation du rapport bénéfice / risque est nécessaire chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire due à une sténose bilatérale de l'artère rénale ou à une sténose de l'artère rénale d'un rein solitaire. une inhibition excessive du RAAS dans ces cas augmente le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale. Il doit être utilisé avec prudence en cas de sténose aortique ou mitrale, de cardiomyopathie obstructive hypertrophique. Dans un contexte d'insuffisance rénale, une surveillance des taux sériques de potassium et de créatinine est nécessaire. Non recommandé pour les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire, car dans ce cas, les médicaments qui inhibent le RAAS sont inefficaces. Les données sur l'utilisation chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère (par exemple, cirrhose) sont insuffisantes.

Les effets indésirables rapportés jusqu'ici avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II sont généralement légers, transitoires et justifient rarement l'arrêt du traitement. L'incidence globale des effets secondaires est comparable à celle du placebo, comme en témoignent les résultats des études contrôlées par placebo. Les effets indésirables les plus courants sont des maux de tête, des étourdissements, une faiblesse générale, etc..

Lors de la prise de médicaments de ce groupe, il n'y a aucun effet de l'hypotension de la première dose, qui se produit lors de la prise d'inhibiteurs de l'ECA, et l'annulation soudaine ne s'accompagne pas du développement d'une hypertension de rebond.

Les résultats des études multicentriques contrôlées par placebo montrent une efficacité élevée et une bonne tolérance aux antagonistes AT1-récepteurs de l'angiotensine II. Cependant, alors que leur utilisation est limitée par le manque de données sur les effets à long terme de leur utilisation. Selon les experts de l'OMS / MTF, leur utilisation pour le traitement de l'hypertension artérielle est conseillée en cas d'intolérance aux IEC, notamment en cas d'indication d'antécédents de toux due aux IEC..

De nombreuses études cliniques sont en cours, y compris. et multicentrique, consacrée à l'étude de l'efficacité et de la sécurité de l'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, de leur effet sur la mortalité, la durée et la qualité de vie des patients et en comparaison avec les antihypertenseurs et autres médicaments dans le traitement de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance cardiaque chronique, de l'athérosclérose, etc..

Utilisation d'antagonistes des récepteurs AT1-angiotensine dans le traitement pathogénique de l'hypertension artérielle

E.A. Chudnovskaya, A.V. Strutynsky

L'hypertension artérielle (AH) reste un problème urgent en cardiologie moderne, étant l'un des principaux facteurs de risque de maladie coronarienne, d'insuffisance cardiaque (IC), d'accident vasculaire cérébral, d'athérosclérose oblitérante des artères des membres inférieurs, d'insuffisance rénale chronique (CRF) [19]. Il y avait un effet significatif de l'hypertension systolique sur la mortalité due aux maladies coronariennes et la mortalité globale [44].

Chez les patients souffrant d'hypertension, le risque de développer toutes les formes cliniques de maladie coronarienne, y compris l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde, la mort subite, augmente, tandis que l'augmentation du risque est proportionnelle à la gravité de l'hypertension. L'espérance de vie des patients hypertendus ne recevant pas de traitement est inférieure de 4 à 16 ans à celle des personnes ayant une pression artérielle normale [7]. L'AH est une condition pathologique dans laquelle une augmentation de la pression artérielle n'est pas due aux besoins naturels du corps dans aucune situation physiologique, mais est une conséquence d'un déséquilibre dans le système de régulation de la pression artérielle [9]. Le syndrome d'hypertension est caractérisé par une augmentation de la pression artérielle (SBP ш140 mm Hg, DBP 90 mm Hg, selon des mesures répétées, en position assise du patient pendant 1 semaine à 6 mois) et le développement obligatoire de lésions des organes cibles (cœur, rein, cerveau, vaisseaux périphériques). L'étude de Framingham a révélé qu'après l'apparition de signes électrocardiographiques d'hypertrophie ventriculaire gauche (LVH), la mortalité à 5 ans atteint 35% chez les hommes et 20% chez les femmes de 3564 ans; dans les groupes plus âgés, ces indicateurs sont respectivement de 50% et 35% [24,25]. La relation entre les signes électrocardiographiques de l'HVH avec le développement d'un accident vasculaire cérébral et d'une insuffisance cardiaque congestive est significative. LVH, selon les critères échocardiographiques, est associée à une augmentation significative du risque de décès, indépendamment de la présence ou de l'absence de coronaropathie concomitante. À l'examen histologique des biopsies rénales, une angionephrosclérose hypertensive est retrouvée chez 48 à 85% des patients hypertendus (HD) avec insuffisance rénale modérée et protéinurie ou sans elle [9].

Chez 1/4 des patients, la cause de la CRF en phase terminale est la GB. Les changements fonctionnels et structurels des artères intracérébrales chez les patients souffrant d'hypertension sont à l'origine de divers troubles neurologiques et mentaux, prédisposent au développement d'un accident vasculaire cérébral, de troubles transitoires de la circulation cérébrale. Dans l'étude de la genèse de l'hypertension, des progrès significatifs ont été réalisés, ce qui est d'une grande importance pour le développement d'une thérapie pathogénique efficace visant à abaisser la pression artérielle, à réduire le degré de lésion des organes cibles et à améliorer le pronostic à long terme de la vie des patients. La pathogenèse de l'hypertension Il existe de nombreux concepts de la pathogenèse de l'hypertension. Dans la plupart des cas, l'hypertension, en particulier aux stades précoces, se traduit par une hyperactivation prononcée du système sympatho-surrénalien (SAS) - une hypersympathicotonie, qui n'est pas tant le résultat d'une «névrose cardiovasculaire» du centre vasomoteur, mais reflète l'inadaptation de l'ensemble du système circulatoire au stress physiologique normal (physique et émotionnel). ). C'est l'hypersympathicotonie qui initie une cascade de perturbations régulatrices qui affectent le niveau de pression artérielle: 1. Augmentation de la contractilité ventriculaire gauche et de la fréquence cardiaque. 2. Stimulation par la noradrénaline (NA) libérée dans la fente synaptique et 1 -adrénorécepteurs des cellules musculaires lisses (SMC) des artérioles, ce qui conduit à une augmentation du tonus vasculaire et de la résistance vasculaire systémique. 3. Stimulation, par l'intermédiaire des récepteurs b-adrénergiques, du rein JGA, qui conduit à l'activation du système rénine-angiotensine (RAS): l'angiotensine (A) II augmente le tonus de la paroi vasculaire, l'aldostérone - rétention de sodium et une augmentation du BCC. 4. La veinoconstriction survenant sous l'action de l'AH entraîne une augmentation du retour veineux vers le cœur, une augmentation de la précharge et du MVC. Ainsi, dans le contexte de l'hyperactivation SAS, l'activité d'un certain nombre de mécanismes presseurs d'activation de la BP augmente..

L'activation du RAS joue un rôle majeur dans la formation de l'hypertension et ses conséquences, en particulier, LVH et hypertrophie du SMC de la paroi vasculaire, vasoconstriction. Les mécanismes d'action et les composants du RAS ont été étudiés en détail.

La synthèse de la rénine dans les reins se produit dans le JUGA, ainsi que dans les tubules rénaux proximaux. La rénine est libérée dans le sang sous l'influence de l'activation des adrénorécepteurs b 1 - et b 2 sur les membranes des cellules JGA, une diminution de la pression dans les artérioles afférentes des glomérules rénaux, une diminution de la teneur en ions chlore et sodium dans le filtrat glomérulaire, PG, prostacycline, hormone parathyroïdienne, glucagon, peptide vasoactif AII. Peptide natriurétique auriculaire, oxyde nitrique, œstrogènes, arginine-vasopressine, somatostatine, augmentation de la consommation de chlorure de sodium inhibent la sécrétion de rénine. AII inhibe la libération de rénine par un mécanisme de rétroaction négative.

La résistance vasculaire rénale est réduite de A– (1–7). Il a un effet natriurétique, antiprolifératif et dilatant coronaire. L'effet vasodilatateur et natriurétique de A– (1–7), médié par les prostaglandines, les kinines, l'oxyde nitrique, s'explique par son effet sur les récepteurs AT x non identifiés. L'aldostérone est synthétisée dans les mitochondries des cellules de la couche glomérulaire du cortex surrénalien. L'aldostérone régule le volume de liquide extracellulaire, l'homéostasie du potassium et du sodium. Il agit sur les cellules épithéliales polarisées des tubules distaux contournés et des canaux collecteurs des néphrons, du côlon, des glandes sudoripares et salivaires. Dans les reins, l'aldostérone stimule le travail de la pompe à sodium, qui effectue la réabsorption tubulaire active des ions sodium (et de l'eau) et la sécrétion d'ions potassium. Une augmentation de la teneur en aldostérone dans le plasma sanguin contribue au développement de l'hypertrophie des cardiomyocytes, de la prolifération des fibroblastes et à une augmentation de la synthèse du collagène dans le cœur et la paroi artérielle et est à l'origine du développement d'une hypertrophie et d'une fibrose myocardique interstitielle diffuse, d'un épaississement de la membrane moyenne des artères et d'une fibrose périvasculaire dans l'ICC. L'aldostérone provoque un dysfonctionnement des mécanismes barorécepteurs de régulation de la pression artérielle et potentialise l'effet presseur de NA.

Sous l'action des kallikréines, les kinines sont formées à partir de kininogènes dont l'action est médiée par les récepteurs B-bradykinine (B 1 et B 2). La bradykinine est le principal peptide effecteur du CCS. Les récepteurs de la bradykinine interviennent dans la contraction ou la relaxation des muscles lisses, la synthèse du collagène, l'augmentation de la perméabilité vasculaire, l'effet cardioprotecteur, l'effet cytoprotecteur, la nouvelle formation capillaire, la stimulation de la libération d'oxyde nitrique, l'augmentation de l'activité fibrinolytique du sang, l'inhibition de la libération de NA des terminaisons des fibres nerveuses sympathiques, la sécrétion de supra catécholiques fibres nerveuses sensibles, transport d'électrolytes dans l'intestin et natriurèse. Traitement de l'hypertension Le but du traitement de l'hypertension est de minimiser le risque global de complications cardiovasculaires et de mortalité, ce qui implique non seulement de corriger les niveaux de pression artérielle, mais également d'éliminer les facteurs de risque et de réduire le degré de lésion des organes cibles. Il est recommandé de rechercher une stabilisation de la pression artérielle dans la plage de valeurs optimales ou normales. La pression artérielle optimale par rapport au risque de développer des complications cardiovasculaires est inférieure à 140/90 mm Hg, comme établi par de grandes études prospectives (Framingham, Chicago, MRFIT), et est: SBP w 110-130 mm Hg, DBP w 75 –80 mm Hg. Chez les patients jeunes et d'âge moyen et les patients atteints de diabète sucré, la pression artérielle ne doit pas dépasser le niveau optimal. Les possibilités modernes de pharmacothérapie de l'hypertension sont grandes et l'arsenal de médicaments utilisés pour leur traitement est en constante expansion..

Un traitement non médicamenteux doit être recommandé pour tous les patients souffrant d'hypertension, quel que soit le degré d'hypertension et l'utilisation de médicaments. Cela comprend l'arrêt du tabac, la réduction de l'excès de poids, la réduction de la consommation de sel de table, d'alcool, une correction complexe du régime alimentaire et l'augmentation de l'activité physique. Avec un traitement antihypertenseur planifié, il est recommandé de prescrire des médicaments à action prolongée pour obtenir un effet de 24 heures avec une dose unique, avec un effet hypotenseur suffisant, un effet protecteur sur les organes cibles et des effets secondaires minimes. Ces exigences sont satisfaites par un certain nombre de médicaments modernes qui sont pertinents dans le traitement de l'hypertension. Les principaux groupes de médicaments utilisés pour le traitement de l'hypertension: diurétiques, inhibiteurs de l'ECA, bloqueurs des récepteurs AT 1, bloqueurs b-adrénergiques, antagonistes du calcium, bloqueurs a-adrénergiques. Par leur importance dans la thérapie pathogénique de l'hypertension, les antagonistes des récepteurs AT 1 sont d'une grande importance. AT 1 - bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine - un groupe de médicaments qui permettent une nouvelle approche pour réduire l'activité excessive du RAS dans l'hypertension. Ces médicaments présentent des avantages par rapport aux inhibiteurs de l'ECA, qui suppriment la synthèse d'AII, formée uniquement sous l'action de cette enzyme, cependant, comme mentionné ci-dessus, il existe des voies pour la formation d'AII dans les tissus sans la participation de l'ACE. Les bloqueurs des récepteurs AT 1 sont efficaces quelle que soit la manière dont l'AII est formé. De plus, en raison de leur plus grande spécificité et sélectivité d'action, ils ne provoquent pas d'effets secondaires caractéristiques des IEC (toux, angio-œdème). Il existe des bloqueurs sélectifs et non sélectifs des récepteurs AT, en fonction de leur action sur différents types de récepteurs A. En pratique clinique, on utilise des bloqueurs sélectifs de nature non peptidique à action prolongée, efficaces lorsqu'ils sont pris par voie orale..

Selon leur structure chimique, les médicaments sont divisés en quatre groupes principaux: 1) les dérivés biphényliques du tétrazole: losartan, irbésartan, candésartan, etc. 2) les dérivés non phényliques du tétrazole: telmisartan, etc.; 3) composés non phényliques non tétrazoliques: éprozartan, etc. 4) composés non hétérocycliques: valsartan, fonsartan, etc. Bloqueurs AT 1 - les récepteurs diffèrent selon la nature de l'interaction avec les récepteurs, il existe des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine compétitifs (losartan, éprozartan) et non compétitifs (valsartan, irbésartan, candésartan). Mécanismes d'action et effets pharmacologiques des antagonistes AT 1 - récepteurs de l'angiotensine Il existe des mécanismes d'action directs et indirects des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. Le mécanisme direct se manifeste par l'affaiblissement des effets des AII et AIII du fait du blocage des récepteurs AT 1–: il y a diminution de la vasoconstriction artérielle, diminution de la pression hydraulique dans les glomérules rénaux. Diminue la sécrétion d'aldostérone, d'arginine-vasopressine, d'endothéline-1 et d'HA, qui ont un effet vasoconstricteur et antinatriurétique.

L'utilisation prolongée des médicaments affaiblit les effets prolifératifs de l'AII, de l'aldostérone, de l'arginine-vasopressine, de l'endothéline-1, de la noradrénaline en relation avec les cardiomyocytes, les cellules musculaires lisses (SMC) de la paroi vasculaire, les fibroblastes, les cellules mésangiales. Les mécanismes indirects des effets pharmacologiques des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine sont associés à une hyperactivation réactive du SRA dans des conditions de blocage des récepteurs AT 1–, ce qui conduit à une formation accrue de АII, А - 1–7, AIII, AIV. Avec le blocage des récepteurs AT 1 -, ces peptides provoquent une stimulation supplémentaire des récepteurs AT 2 -, AT 3 -, AT 4 - et AT x -, favorisant ainsi la vasodilatation artérielle, la natriurèse, l'action antiproliférative (y compris l'inhibition de l'hypertrophie des cardiomyocytes, la prolifération fibroblastes), régénération des tissus neuronaux.

L'importance des bloqueurs des récepteurs AT 1 pour ralentir la progression et la prévention de la néphropathie diabétique chez les patients souffrant d'hypertension et de diabète sucré de type II a été révélée. Il existe une diminution de la microalbuminurie et une normalisation de l'excrétion des protéines [40]. L'effet sur la microalbuminurie chez les patients atteints de diabète sucré de type II, d'hypertension et d'insuffisance respiratoire des inhibiteurs des récepteurs AT 1 est comparable en efficacité à celui des inhibiteurs de l'ECA, cependant, une meilleure tolérance des inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine a été notée en raison de l'absence d'un effet secondaire tel que la toux [36]... Action cardioprotectrice. Les bloqueurs des récepteurs inversent le développement de la LVH chez les patients hypertendus. Cet effet est plus prononcé chez eux que dans l'aténolol et est comparable à l'efficacité des inhibiteurs de l'ECA. Le développement inverse de la LVH pendant le traitement par les bloqueurs des récepteurs AT 1 est dû à un effet antiprolifératif direct sur les cardiomyocytes et les fibroblastes, ainsi qu'à une diminution de la pression artérielle systémique..

Lorsque les médicaments sont prescrits, la croissance et la prolifération des cellules endothéliales, des SMC et des fibroblastes dans la membrane médiane des artères résistives sont inhibées, ce qui entraîne une diminution de l'hypertrophie de la paroi vasculaire et une augmentation de leur lumière. Les bloqueurs des récepteurs AT 1 affaiblissent les effets athérogènes médiés par ces récepteurs. En stimulant les récepteurs AT 2 et AT x, ils provoquent l'activation du kininogène, la formation d'oxyde nitrique et de prostacycline, qui ont des effets antiathérogènes. Indications pour la nomination de bloqueurs des récepteurs AT 1 1. Hypertension artérielle. 2. CHF (avec une mauvaise tolérance ou des contre-indications aux inhibiteurs de l'ECA). De plus, un certain nombre d'essais cliniques randomisés ont montré l'efficacité de certains bloqueurs des récepteurs AT 1 dans la néphropathie diabétique [5,6], le dysfonctionnement du VG postinfarctus, les lésions rénales non associées au diabète sucré dans la prévention de la resténose après angioplastie coronarienne. L'utilisation de bloqueurs des récepteurs AT 1 pour la prévention de l'hypertension chez les personnes ayant une pression artérielle normale élevée, pour la prévention primaire et secondaire des accidents vasculaires cérébraux et la prévention de l'athérosclérose a également été étudiée [5,6]. Contre-indications à l'utilisation des bloqueurs des récepteurs AT 1 Les médicaments sont bien tolérés. L'incidence des effets secondaires lors de leur utilisation est la même que lors de l'utilisation d'un placebo.

Les effets secondaires les plus courants des médicaments de ce groupe sont les maux de tête, les étourdissements et la faiblesse. Les principales contre-indications à la nomination de bloqueurs des récepteurs AT 1 sont la grossesse et l'intolérance individuelle aux composants des médicaments. Une insuffisance hépatique sévère et une obstruction des voies biliaires sont considérées comme des contre-indications relatives, car les métabolites actifs de bon nombre d'entre eux sont excrétés en quantités importantes dans la bile (en particulier le candésartan (67-80%) et le telmisartan (99%). La prise conjointe avec de la nourriture ralentit l'absorption des antagonistes des récepteurs Et dans le tractus gastro-intestinal, mais n'affecte pas leur biodisponibilité (sauf pour le valsartan - diminue de 40 à 50%) Interaction des inhibiteurs des récepteurs AT 1 avec d'autres médicaments L'interaction avec les diurétiques Les inhibiteurs des récepteurs AT 1-angiotensine augmentent l'effet hypotenseur du thiazide (de type thiazidique) Leur association peut être utilisée en cas de monothérapie insuffisamment efficace.Il existe des préparations combinées contenant un bloqueur des récepteurs AT 1-angiotensine et un diurétique thiazidique: Co-Diovan (valsartan + hydrochlorothiazide), Karvezid (irbésartan + hydrochlorothiazide), Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide), Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide) autres Interaction des bloqueurs AT 1 - prescription orov angiotensine avec des antagonistes du calcium. Les inhibiteurs des récepteurs AT 1 potentialisent l'effet hypotenseur des antagonistes calciques de la dihydropyridine (nifédipine, amlodipine, etc.). De plus, les bloqueurs des récepteurs AT 1 peuvent affaiblir l'activation du RAS et du SAS provoquée par les antagonistes calciques de la dihydropyridine, y compris un effet aussi répandu que la tachycardie. Interaction des bloqueurs des récepteurs AT 1 avec les inhibiteurs de l'ECA. Selon les données de recherche, la combinaison de ces médicaments peut être efficace pour le traitement des formes d'hypertension de haut grade [13,14]. Dans la néphropathie chronique, l'association des inhibiteurs de l'AT 1 -receptor A et des IEC permet d'obtenir un effet rénoprotecteur supplémentaire (il se produit une diminution significative de la protéinurie) (CALM, 2001).

Il existe des preuves d'une amélioration des paramètres de la maladie coronarienne et de la suppression des RAS et SAS chez les patients atteints d'ICC recevant une association de médicaments, cependant, il est nécessaire de prendre en compte la probabilité d'hypotension artérielle (Val-HeFT, 1999).

Plusieurs antagonistes des récepteurs AT 1 de l'angiotensine II sont actuellement à différents stades d'évaluation clinique. Par affiliation chimique, ils appartiennent à trois groupes de composés: les biphényl-tétrazoles (losartan et ses dérivés candésartan et irbésartan, etc.); les tétrazoles non phényliques (éprosartan, etc.); composés non hétérocycliques (valsartan). Diovan ® (valsartan) est un médicament qui combine une efficacité élevée avec une bonne tolérance, aucun risque d'interactions médicamenteuses importantes et une facilité d'utilisation. L'affinité de Diovan ® (valsartan) pour les récepteurs AT 1 est 20 000 fois plus élevée que pour les récepteurs du sous-type AT 2. Le médicament n'a aucune affinité pour les récepteurs a 1, a 2 et b 1 -adrénergiques, ainsi que pour l'histamine, la substance P, GABA A, GABA B, muscarinique, 5-HT 1 - et 5-HT 2, benzodiazépine, m-opiacé, récepteurs de l'adénosine 1 et canaux calciques.

Le médicament est facile à utiliser, ce qui augmente l'adhésion du patient au traitement. Diovan ® a un profil de sécurité favorable, comme en témoignent les données d'un vaste programme d'essais cliniques, auquel environ 36 000 patients ont terminé leur participation à ce jour et plus de 10 000 continuent de participer. Les résultats de l'étude VALUE récemment achevée, qui a impliqué plus de 15000 patients de 31 pays, ont prouvé la capacité du valsartan non seulement à assurer un contrôle stable de la tension artérielle avec une utilisation à long terme (à long terme), mais également à réduire considérablement le risque de développer de nouveaux cas de diabète sucré chez les patients souffrant d'hypertension artérielle élevée. risque [42]. Les données obtenues placent à juste titre Diovan® parmi les médicaments de premier choix pour le traitement de l'hypertension essentielle..

1. Vasiliev V.N., Chugunov V.S. Activité sympathique-surrénalienne dans divers états fonctionnels d'une personne, M. Med, 1985, 270 p.

2. Karpenko M. A,. Linchak R.M. Traitement de l'hypertension artérielle; www.cardiosit.ru/clinikal–lektures/

3. Kobalava Zh.D., Gudkov K.M. Evolution du concept de l'hypertension artérielle induite par le stress et de l'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, Cardiovascular Therapy and Prevention, n ° 1, 2002, 4-15

Publié avec l'autorisation de l'administration du Russian Medical Journal.