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Groupe pharmacologique - Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (AT1-sous-type)

Les médicaments du sous-groupe sont exclus. Activer

La description

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou antagonistes AT1-récepteurs - l'un des nouveaux groupes de médicaments antihypertenseurs. Il associe des médicaments qui modulent le fonctionnement du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par interaction avec les récepteurs de l'angiotensine.

Le RAAS joue un rôle important dans la régulation de la pression artérielle, la pathogenèse de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque chronique (ICC), ainsi que dans un certain nombre d'autres maladies. Les angiotensines (issues de l'angio-vasculaire et de la tensio-tension) sont des peptides formés dans l'organisme à partir de l'angiotensinogène, qui est une glycoprotéine (alpha2-globuline) du plasma sanguin, synthétisé dans le foie. Sous l'influence de la rénine (une enzyme formée dans l'appareil juxtaglomérulaire des reins), le polypeptide de l'angiotensinogène, qui ne possède pas d'activité pressive, est hydrolysé, formant l'angiotensine I, un décapeptide biologiquement inactif qui est facilement soumis à d'autres transformations. Sous l'action de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), qui se forme dans les poumons, l'angiotensine I est convertie en un octapeptide - l'angiotensine II, qui est un composé presseur endogène hautement actif.

L'angiotensine II est le principal peptide effecteur du RAAS. Il a un fort effet vasoconstricteur, augmente l'OPSS, provoque une augmentation rapide de la pression artérielle. De plus, il stimule la sécrétion d'aldostérone et, à des concentrations élevées, augmente la sécrétion d'hormone antidiurétique (augmentation de la réabsorption du sodium et de l'eau, hypervolémie) et provoque une activation sympathique. Tous ces effets contribuent au développement de l'hypertension..

L'angiotensine II est rapidement métabolisée (demi-vie - 12 minutes) avec la participation de l'aminopeptidase A à la formation de l'angiotensine III puis sous l'influence de l'aminopeptidase N - angiotensine IV, qui ont une activité biologique. L'angiotensine III stimule la production d'aldostérone par les glandes surrénales, a une activité inotrope positive. Angiotensine IV, vraisemblablement impliquée dans la régulation de l'hémostase.

On sait qu'en plus du RAAS du flux sanguin systémique, dont l'activation conduit à des effets à court terme (notamment vasoconstriction, augmentation de la pression artérielle, sécrétion d'aldostérone), il existe un RAAS local (tissulaire) dans divers organes et tissus, incl. dans le cœur, les reins, le cerveau, les vaisseaux sanguins. L'activité accrue du RAAS tissulaire détermine les effets à long terme de l'angiotensine II, qui se manifestent par des changements structurels et fonctionnels dans les organes cibles et conduisent au développement de processus pathologiques tels que l'hypertrophie myocardique, la myofibrose, les lésions vasculaires athéroscléreuses du cerveau, les lésions rénales, etc..

Il a maintenant été montré que chez l'homme, en plus de la voie dépendante de l'ECA pour la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, il existe des voies alternatives impliquant les chymases, la cathepsine G, la tonine et d'autres sérine protéases. Les chymases, ou protéases de type chymotrypsine, sont des glycoprotéines d'un poids moléculaire d'environ 30 000. Les chymases ont une spécificité élevée pour l'angiotensine I. Dans différents organes et tissus, des voies de formation d'angiotensine II dépendent de l'ACE ou d'autres voies de formation d'angiotensine II. Ainsi, dans le tissu du myocarde humain, la sérine protéase cardiaque, son ADN et son ARNm ont été trouvés. De plus, la plus grande quantité de cette enzyme est contenue dans le myocarde ventriculaire gauche, où la voie de la chymase représente plus de 80%. La formation d'angiotensine II dépendante de la chimiase prévaut dans l'interstitium myocardique, l'adventice et les milieux vasculaires, tandis que dépendante de l'ECA - dans le plasma sanguin.

L'angiotensine II peut également être formée directement à partir de l'angiotensinogène par des réactions catalysées par l'activateur tissulaire du plasminogène, la tonine, la cathepsine G, etc..

On pense que l'activation de voies alternatives pour la formation de l'angiotensine II joue un rôle important dans les processus de remodelage cardiovasculaire..

Les effets physiologiques de l'angiotensine II, comme d'autres angiotensines biologiquement actives, sont réalisés au niveau cellulaire via des récepteurs spécifiques de l'angiotensine.

À ce jour, l'existence de plusieurs sous-types de récepteurs de l'angiotensine a été établie: AT1, À2, À3 et AT4 et etc.

Chez l'homme, deux sous-types de récepteurs de l'angiotensine II couplés à la membrane et couplés aux protéines G ont été identifiés et les plus étudiés - les sous-types AT1 et AT2.

À1-les récepteurs sont localisés dans divers organes et tissus, principalement dans les muscles lisses vasculaires, le cœur, le foie, le cortex surrénalien, les reins, les poumons, dans certaines zones du cerveau.

La plupart des effets physiologiques de l'angiotensine II, y compris les effets indésirables, sont médiés par l'AT1-récepteurs:

- vasoconstriction artérielle, incl. vasoconstriction des artérioles des glomérules rénaux (en particulier des efférents), augmentation de la pression hydraulique dans les glomérules rénaux,

- augmentation de la réabsorption du sodium dans les tubules rénaux proximaux,

- sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien,

- sécrétion de vasopressine, d'endothéline-1,

- augmentation de la libération de noradrénaline par les terminaisons nerveuses sympathiques, activation du système sympathico-surrénalien,

- prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires, hyperplasie intimale, hypertrophie des cardiomyocytes, stimulation des processus de remodelage vasculaire et cardiaque.

Dans l'hypertension artérielle dans le contexte d'une activation excessive du RAAS, à médiation AT1-les effets sur les récepteurs de l'angiotensine II contribuent directement ou indirectement à une augmentation de la pression artérielle. De plus, la stimulation de ces récepteurs s'accompagne de l'effet néfaste de l'angiotensine II sur le système cardiovasculaire, notamment le développement de l'hypertrophie myocardique, l'épaississement des parois artérielles, etc..

Effets médiés par AT de l'angiotensine II2-les récepteurs n'ont été découverts que ces dernières années.

Un grand nombre d'AT2-récepteurs trouvés dans les tissus fœtaux (y compris le cerveau). Dans la période postnatale, le nombre d'AT2-les récepteurs dans les tissus humains diminuent. Etudes expérimentales, en particulier chez des souris chez lesquelles le gène codant pour l'AT a été perturbé2-récepteurs, suggèrent leur participation aux processus de croissance et de maturation, y compris la prolifération et la différenciation cellulaires, le développement des tissus embryonnaires, ainsi que la formation d'un comportement exploratoire.

À2-les récepteurs se trouvent dans le cœur, les vaisseaux sanguins, les glandes surrénales, les reins, certaines zones du cerveau, les organes reproducteurs, incl. dans l'utérus, les follicules ovariens atrisés, ainsi que dans les plaies cutanées. Il a été démontré que le nombre d'AT2-les récepteurs peuvent augmenter avec des lésions tissulaires (y compris des vaisseaux sanguins), un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque. On suppose que ces récepteurs peuvent être impliqués dans les processus de régénération tissulaire et de mort cellulaire programmée (apoptose).

Des études récentes montrent que les effets cardiovasculaires de l'angiotensine II médiés par l'AT2-récepteurs, opposés aux effets provoqués par l'excitation AT1-récepteurs, et sont relativement faiblement exprimés. AT stimulation2-récepteurs accompagnés de vasodilatation, inhibition de la croissance cellulaire, incl. suppression de la prolifération cellulaire (cellules endothéliales et musculaires lisses de la paroi vasculaire, fibroblastes, etc.), inhibition de l'hypertrophie des cardiomyocytes.

Le rôle physiologique des récepteurs de l'angiotensine II de type II (AT2) chez l'homme et leur relation avec l'homéostasie cardiovasculaire n'est actuellement pas entièrement comprise.

Des antagonistes AT hautement sélectifs ont été synthétisés2-récepteurs (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), qui sont utilisés dans les études expérimentales du RAAS.

Les autres récepteurs de l'angiotensine et leur rôle chez l'homme et l'animal sont mal connus..

Les sous-types AT ont été isolés de la culture de cellules de mésangium de rat1-récepteurs - AT1a et AT1b, d'affinité différente pour les agonistes peptidiques de l'angiotensine II (ces sous-types n'ont pas été trouvés chez l'homme). AT isolé du placenta de rats1s-un sous-type de récepteurs dont le rôle physiologique n'est pas encore clair.

À3-des récepteurs ayant une affinité pour l'angiotensine II se trouvent sur les membranes des neurones, leur fonction est inconnue. À4-les récepteurs se trouvent sur les cellules endothéliales. En interagissant avec ces récepteurs, l'angiotensine IV stimule la libération de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1 à partir de l'endothélium. À4-des récepteurs se trouvent également sur les membranes des neurones, incl. dans l'hypothalamus, vraisemblablement dans le cerveau, ils interviennent dans les fonctions cognitives. Tropicité à AT4-récepteurs, en plus de l'angiotensine IV, contient également de l'angiotensine III.

Des études à long terme du RAAS ont non seulement révélé l'importance de ce système dans la régulation de l'homéostasie, dans le développement de la pathologie cardiovasculaire, l'effet sur les fonctions des organes cibles, parmi lesquels les plus importants sont le cœur, les vaisseaux sanguins, les reins et le cerveau, mais ont également conduit à la création de médicaments, agissant délibérément sur les liens individuels du RAAS.

La base scientifique de la création de médicaments agissant en bloquant les récepteurs de l'angiotensine était l'étude des inhibiteurs de l'angiotensine II. Des études expérimentales montrent que les antagonistes de l'angiotensine II capables de bloquer sa formation ou son action et ainsi de réduire l'activité du RAAS sont des inhibiteurs de la formation de l'angiotensinogène, des inhibiteurs de la synthèse de la rénine, des inhibiteurs de la formation ou de l'activité de l'ECA, des anticorps, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, y compris des composés synthétiques non peptidiques bloquant spécifiquement les anticorps1-récepteurs, etc..

Le premier bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II, introduit dans la pratique thérapeutique en 1971, était la saralazine, un composé peptidique de structure similaire à l'angiotensine II. La saralazine a bloqué l'action pressive de l'angiotensine II et abaissé le tonus des vaisseaux périphériques, diminué la teneur plasmatique en aldostérone et abaissé la tension artérielle. Cependant, au milieu des années 70, l'expérience de l'utilisation de la saralazine a montré qu'elle avait les propriétés d'un agoniste partiel et dans certains cas donne un effet peu prévisible (sous forme d'hypotension excessive ou d'hypertension). Dans le même temps, un bon effet hypotenseur s'est manifesté dans des conditions associées à un taux élevé de rénine, alors que dans le contexte d'un faible taux d'angiotensine II ou d'une injection rapide de pression artérielle augmentée. En raison de la présence de propriétés agonistes, ainsi qu'en raison de la complexité de la synthèse et de la nécessité d'une administration parentérale, la saralazine n'a pas fait l'objet d'une large utilisation pratique..

Au début des années 90, le premier antagoniste AT sélectif non peptidique a été synthétisé1-récepteur, efficace lorsqu'il est pris par voie orale - losartan, qui a reçu une utilisation pratique comme antihypertenseur.

Actuellement, plusieurs anticorps sélectifs non peptidiques synthétiques sont utilisés ou font l'objet d'essais cliniques dans la pratique médicale mondiale.1-bloquants - valsartan, irbésartan, candésartan, losartan, telmisartan, éprosartan, olmésartan médoxomil, azilsartan médoxomil, zolarsartan, tazosartan (le zolarsartan et le tazosartan ne sont pas encore enregistrés en Russie).

Il existe plusieurs classifications des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II: par structure chimique, caractéristiques pharmacocinétiques, mécanisme de liaison aux récepteurs, etc..

Par structure chimique, bloqueurs AT non peptidiques1-les récepteurs peuvent être divisés en 3 groupes principaux:

- dérivés biphényliques du tétrazole: losartan, irbésartan, candésartan, valsartan, tazosartan;

- composés biphényl non tétrazole - telmisartan;

- composés non phényliques non tétrazoliques - éprosartan.

Par la présence d'une activité pharmacologique, les antagonistes AT1-les récepteurs sont divisés en formes posologiques actives et promédicaments. Ainsi, le valsartan, l'irbésartan, le telmisartan, l'éprosartan ont eux-mêmes une activité pharmacologique, tandis que le candésartan cilexétil ne devient actif qu'après des transformations métaboliques dans le foie..

De plus, AT1-les inhibiteurs diffèrent selon la présence ou l'absence de métabolites actifs. Des métabolites actifs se trouvent dans le losartan et le tazosartan. Par exemple, le métabolite actif du losartan, EXP-3174, a un effet plus fort et plus durable que le losartan (en termes d'activité pharmacologique, EXP-3174 dépasse le losartan de 10 à 40 fois).

Par le mécanisme de liaison aux récepteurs, les antagonistes AT1-les récepteurs (ainsi que leurs métabolites actifs) sont divisés en antagonistes compétitifs et non compétitifs de l'angiotensine II. Ainsi, le losartan et l'éprosartan se lient de manière réversible à l'AT1-récepteurs et sont des antagonistes compétitifs (c'est-à-dire que dans certaines conditions, par exemple, avec une augmentation du niveau d'angiotensine II en réponse à une diminution du BCC, ils peuvent être déplacés des sites de liaison), tandis que le valsartan, l'irbésartan, le candésartan, le telmisartan, ainsi que le métabolite actif du losartan EXP −3174 agissent comme des antagonistes non compétitifs et se lient de manière irréversible aux récepteurs.

L'action pharmacologique des médicaments de ce groupe est due à l'élimination des effets cardiovasculaires de l'angiotensine II, incl. vasopresseur.

On pense que l'effet antihypertenseur et d'autres effets pharmacologiques des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II se réalisent de plusieurs manières (une directe et plusieurs indirectes).

Le principal mécanisme d'action des médicaments de ce groupe est associé au blocage de l'AT1-récepteurs. Tous sont des antagonistes AT hautement sélectifs.1-récepteurs. Il a été démontré que leur affinité pour AT1- dépasse celui de AT2-récepteurs d'un facteur de mille: pour le losartan et l'éprosartan - plus de 1000 fois, le telmisartan - plus de 3000, l'irbésartan - 8,5 mille, le métabolite actif du losartan EXP-3174 et du candésartan - 10 mille, l'olmésartan - 12, 5 mille, valsartan - 20 mille fois.

AT blocus1-les récepteurs empêchent le développement des effets de l'angiotensine II, médiés par ces récepteurs, ce qui empêche l'effet indésirable de l'angiotensine II sur le tonus vasculaire et s'accompagne d'une diminution de la pression artérielle élevée. L'utilisation à long terme de ces médicaments entraîne un affaiblissement des effets prolifératifs de l'angiotensine II sur les cellules musculaires lisses vasculaires, les cellules mésangiales, les fibroblastes, une diminution de l'hypertrophie des cardiomyocytes, etc..

On sait que AT1-les récepteurs des cellules de l'appareil juxtaglomérulaire des reins sont impliqués dans la régulation de la libération de rénine (selon le principe de rétroaction négative). AT blocus1-les récepteurs provoquent une augmentation compensatoire de l'activité de la rénine, une augmentation de la production d'angiotensine I, d'angiotensine II, etc..

Dans les conditions d'une teneur accrue en angiotensine II dans le contexte d'un blocage AT1-récepteurs, les propriétés protectrices de ce peptide se manifestent, qui sont réalisées grâce à la stimulation de l'AT2-récepteurs et exprimé en vasodilatation, ralentissement des processus prolifératifs, etc..

De plus, dans le contexte d'une augmentation du taux d'angiotensines I et II, la formation d'angiotensine- (1-7) se produit. L'angiotensine- (1–7) est formée à partir de l'angiotensine I sous l'action de l'endopeptidase neutre et de l'angiotensine II sous l'action de la prolyl endopeptidase et est un autre peptide effecteur du RAAS, qui a des effets vasodilatateurs et natriurétiques. Les effets de l'angiotensine- (1-7) sont médiés par ce que l'on appelle, non encore identifié, ATX récepteurs.

Des études récentes sur le dysfonctionnement endothélial dans l'hypertension suggèrent que les effets cardiovasculaires des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine peuvent également être associés à la modulation endothéliale et aux effets sur la production d'oxyde nitrique (NO). Les données expérimentales obtenues et les résultats des études cliniques individuelles sont plutôt contradictoires. Peut-être dans le contexte du blocus AT1-récepteurs, augmente la synthèse dépendante de l'endothélium et la libération d'oxyde nitrique, ce qui favorise la vasodilatation, une diminution de l'agrégation plaquettaire et une diminution de la prolifération cellulaire.

Ainsi, le blocus spécifique de AT1-Les récepteurs permettent un effet antihypertenseur et organoprotecteur prononcé. Dans le contexte du blocus AT1-récepteurs, l'effet indésirable de l'angiotensine II (et de l'angiotensine III, qui a une affinité pour les récepteurs de l'angiotensine II) sur le système cardiovasculaire est inhibé et, vraisemblablement, son effet protecteur se manifeste (en stimulant l'AT2-récepteurs), et l'action de l'angiotensine- (1-7) se développe en stimulant l'ATX -récepteurs. Tous ces effets contribuent à la vasodilatation et à l'affaiblissement de l'action proliférative de l'angiotensine II sur les cellules vasculaires et cardiaques..

Antagonistes AT1-les récepteurs peuvent pénétrer la barrière hémato-encéphalique et inhiber l'activité des processus médiateurs dans le système nerveux sympathique. Blocage des AT présynaptiques1-récepteurs des neurones sympathiques du système nerveux central, ils inhibent la libération de noradrénaline et réduisent la stimulation des récepteurs adrénergiques des muscles lisses vasculaires, ce qui conduit à une vasodilatation. Des études expérimentales montrent que ce mécanisme supplémentaire d'action vasodilatatrice est plus caractéristique de l'éprosartan. Les données sur l'effet du losartan, de l'irbésartan, du valsartan, etc. sur le système nerveux sympathique (qui se manifeste à des doses dépassant les doses thérapeutiques) sont très contradictoires.

Tous les bloqueurs des récepteurs AT1 agissent progressivement, l'effet antihypertenseur se développe en douceur, quelques heures après la prise d'une dose unique, et dure jusqu'à 24 heures. Avec une utilisation régulière, un effet thérapeutique prononcé est généralement obtenu après 2 à 4 semaines (jusqu'à 6 semaines) de traitement.

Les caractéristiques de la pharmacocinétique des médicaments de ce groupe rendent leur utilisation par les patients commode. Ces médicaments peuvent être pris avec ou sans nourriture. Une seule dose suffit pour procurer un bon effet hypotenseur pendant la journée. Ils sont également efficaces chez les patients de sexe et d'âge différents, y compris les patients de plus de 65 ans.

Les études cliniques montrent que tous les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine ont un effet antihypertenseur élevé et un effet organoprotecteur prononcé, une bonne tolérance. Cela leur permet d'être utilisés, avec d'autres médicaments antihypertenseurs, pour le traitement de patients atteints de pathologie cardiovasculaire..

La principale indication de l'utilisation clinique des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est le traitement de l'hypertension artérielle de gravité variable. Monothérapie possible (pour l'hypertension artérielle légère) ou en association avec d'autres antihypertenseurs (pour les formes modérées et sévères).

Actuellement, selon les recommandations de l'OMS / IOG (International Society for Hypertension), la préférence est donnée à la polythérapie. Le plus rationnel pour les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est leur association avec des diurétiques thiazidiques. L'ajout d'un diurétique à de faibles doses (p. Ex., 12,5 mg d'hydrochlorothiazide) peut améliorer l'efficacité du traitement, comme en témoignent les résultats d'essais multicentriques randomisés. Des préparations ont été créées qui incluent cette association - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide), Co-diovan (valsartan + hydrochlorothiazide), Coaprovel (irbésartan + hydrochlorothiazide), Atakand Plus (candésartan + hydrochlorothiazide) (télicardique + hydrochlorothiazide), Micard Plus.

Un certain nombre d'études multicentriques (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, etc.) ont montré l'efficacité de l'utilisation de certains antagonistes AT1-récepteurs en CHF. Les résultats de ces études sont ambigus, mais en général, ils indiquent une efficacité élevée et une meilleure tolérance (par rapport aux inhibiteurs de l'ECA).

Les résultats des études expérimentales et cliniques indiquent que les antagonistes des récepteurs AT1-sous-type non seulement empêchent les processus de remodelage cardiovasculaire, mais provoquent également le développement inverse de l'hypertrophie ventriculaire gauche (LVH). En particulier, il a été montré qu'avec un traitement à long terme par losartan chez les patients, il y avait une tendance à une diminution de la taille du ventricule gauche dans la systole et la diastole, une augmentation de la contractilité myocardique. Une régression de la LVH a été observée avec l'utilisation à long terme du valsartan et de l'éprosartan chez les patients souffrant d'hypertension artérielle. Certains bloqueurs des récepteurs du sous-type AT1 trouvé la capacité d'améliorer la fonction rénale, incl. avec néphropathie diabétique, ainsi que des indicateurs d'hémodynamique centrale en CHF. Bien que les observations cliniques concernant l'effet de ces agents sur les organes cibles soient peu nombreuses, les recherches dans ce domaine se poursuivent activement.

Contre-indications à l'utilisation des inhibiteurs de l'angiotensine AT1-les récepteurs sont l'hypersensibilité individuelle, la grossesse, l'allaitement.

Les données obtenues dans des expériences sur des animaux indiquent que les agents qui ont un effet direct sur le RAAS peuvent causer des dommages au fœtus, la mort du fœtus et du nouveau-né. L'effet sur le fœtus au cours des trimestres II et III de la grossesse est particulièrement dangereux, car développement possible d'hypotension, d'hypoplasie du crâne, d'anurie, d'insuffisance rénale et de décès chez le fœtus. Indications directes du développement de tels défauts lors de la prise de bloqueurs AT1-il n'y a pas de récepteurs, cependant, les fonds de ce groupe ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse, et si une grossesse est détectée pendant le traitement, leur prise doit être interrompue.

Il n'y a pas d'informations sur la capacité des bloqueurs AT1-les récepteurs pénètrent dans le lait maternel des femmes. Cependant, lors d'expériences sur des animaux, il a été constaté qu'ils pénètrent dans le lait des rates allaitantes (dans le lait des rats, on trouve des concentrations importantes non seulement des substances elles-mêmes, mais également de leurs métabolites actifs). À cet égard, les bloqueurs AT1-les récepteurs ne sont pas utilisés chez les femmes qui allaitent, et si un traitement est nécessaire pour la mère, l'allaitement est arrêté.

Vous devez vous abstenir d'utiliser ces médicaments dans la pratique pédiatrique, car la sécurité et l'efficacité de leur utilisation chez les enfants n'ont pas été déterminées..

Pour le traitement avec des antagonistes AT1 récepteurs de l'angiotensine, il existe un certain nombre de limitations. La prudence est de rigueur chez les patients présentant une diminution du CBC et / ou une hyponatrémie (pendant le traitement par diurétiques, restriction de la consommation de sel avec un régime alimentaire, diarrhée, vomissements), ainsi que chez les patients sous hémodialyse, car le développement d'une hypotension symptomatique est possible. L'évaluation du rapport bénéfice / risque est nécessaire chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire due à une sténose bilatérale de l'artère rénale ou à une sténose de l'artère rénale d'un rein solitaire. une inhibition excessive du RAAS dans ces cas augmente le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale. Il doit être utilisé avec prudence en cas de sténose aortique ou mitrale, de cardiomyopathie obstructive hypertrophique. Dans un contexte d'insuffisance rénale, une surveillance des taux sériques de potassium et de créatinine est nécessaire. Non recommandé pour les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire, car dans ce cas, les médicaments qui inhibent le RAAS sont inefficaces. Les données sur l'utilisation chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère (par exemple, cirrhose) sont insuffisantes.

Les effets indésirables rapportés jusqu'ici avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II sont généralement légers, transitoires et justifient rarement l'arrêt du traitement. L'incidence globale des effets secondaires est comparable à celle du placebo, comme en témoignent les résultats des études contrôlées par placebo. Les effets indésirables les plus courants sont des maux de tête, des étourdissements, une faiblesse générale, etc..

Lors de la prise de médicaments de ce groupe, il n'y a aucun effet de l'hypotension de la première dose, qui se produit lors de la prise d'inhibiteurs de l'ECA, et l'annulation soudaine ne s'accompagne pas du développement d'une hypertension de rebond.

Les résultats des études multicentriques contrôlées par placebo montrent une efficacité élevée et une bonne tolérance aux antagonistes AT1-récepteurs de l'angiotensine II. Cependant, alors que leur utilisation est limitée par le manque de données sur les effets à long terme de leur utilisation. Selon les experts de l'OMS / MTF, leur utilisation pour le traitement de l'hypertension artérielle est conseillée en cas d'intolérance aux IEC, notamment en cas d'indication d'antécédents de toux due aux IEC..

De nombreuses études cliniques sont en cours, y compris. et multicentrique, consacrée à l'étude de l'efficacité et de la sécurité de l'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, de leur effet sur la mortalité, la durée et la qualité de vie des patients et en comparaison avec les antihypertenseurs et autres médicaments dans le traitement de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance cardiaque chronique, de l'athérosclérose, etc..

Bloqueurs de la rénine-angiotensine

Le système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) régule la pression artérielle, ainsi que l'homéostasie du sodium et de l'eau.

La rénine est synthétisée par des cellules musculaires lisses spécialisées dans la paroi de l'artériole porteuse du glomérule rénal (appareil juxtaglomérulaire). La libération de rénine peut être due à une baisse de la pression de perfusion rénale et à une activation sympathique des récepteurs p-adrénergiques dans les cellules juxtaglomérulaires.

Dès que la rénine pénètre dans la circulation sanguine, elle décompose l'angiotensinogène synthétisé dans le foie en décapeptide angiotensine I. L'ECA, à son tour, convertit l'angiotensine II en angiotensine II biologiquement active.

L'ECA circulant dans le plasma est localisé à la surface des cellules endothéliales. C'est une peptidase non spécifique capable de cliver les dipeptides C-terminaux à partir d'une variété de peptides (dipeptidyl carboxypeptidase). Ainsi, l'ACE aide à inactiver les kinines telles que la bradykinine.

L'angiotensine II peut activer deux récepteurs différents (AT1 et AT2) associée aux protéines G. L'effet le plus significatif de l'angiotensine II sur le système cardiovasculaire est à médiation AT1-récepteurs. L'angiotensine II augmente la tension artérielle de diverses manières:
1) vasoconstriction des lits artériels et veineux;
2) stimulation de la sécrétion d'aldostérone, conduisant à une augmentation de la réabsorption rénale du NaCl et de l'eau et, par conséquent, à une augmentation du BCC;
3) une augmentation centrale du tonus du système nerveux sympathique et à la périphérie - augmentation de la libération et de l'action de la norépinéphrine. Des élévations à long terme des taux d'angiotensine II peuvent entraîner une hypertrophie des cellules musculaires du cœur et des artères et une augmentation du tissu conjonctif (fibrose).

a) Les inhibiteurs de l'ECA, tels que le captopril et l'énalapril, occupent le site actif de cette enzyme, inhibant de manière compétitive la dégradation de l'angiotensine I. Ces médicaments sont utilisés dans l'hypertension et l'insuffisance cardiaque chronique. La diminution de la pression artérielle élevée est principalement due à une diminution de la formation d'angiotensine II. Il peut également contribuer à l'affaiblissement de la dégradation des kinines, qui ont un effet vasodilatateur.

En cas d'insuffisance cardiaque congestive, après l'utilisation d'un inhibiteur de l'ECA, le débit cardiaque augmente, car en raison d'une baisse de la résistance périphérique, la postcharge des ventricules diminue. Diminue la stase veineuse (précharge), diminue la sécrétion d'aldostérone et le tonus des vaisseaux capacitifs veineux.

Effets secondaires. Si l'activation du RAAS est due à une perte d'électrolytes et d'eau (à la suite d'un traitement par diurétiques, d'une insuffisance cardiaque ou d'une sténose de l'artère rénale), l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA peut initialement provoquer une baisse excessive de la pression artérielle. Assez souvent, il existe un effet secondaire tel que la toux sèche (10%), qui peut être causée par une diminution de l'inactivation des kinines dans la muqueuse bronchique..

L'association d'inhibiteurs de l'ECA et de diurétiques épargneurs de potassium peut entraîner une hyperkaliémie. Dans la plupart des cas, les inhibiteurs de l'ECA sont bien tolérés et fournissent un bon effet thérapeutique..

Les nouveaux analogues de ces médicaments comprennent le lisinopril, le ramipril, le quinapril, le fosinopril et le bénazépril..

b) antagonistes AT1-récepteurs de l'angiotensine II («sartans»). AT blocus1-les antagonistes des récepteurs inhibent l'activité de l'angiotensine II. Le losartan a été le premier médicament du groupe sartan, et des analogues ont été rapidement développés. Ceux-ci comprennent le candésartan, l'éprosartan, l'olmensartan, le telmesartan et le valsartan. Les principaux effets (hypotenseurs) et effets secondaires sont les mêmes que ceux des inhibiteurs de l'ECA. Cependant, les "sartans" ne provoquent pas de toux sèche, car ils n'inhibent pas la dégradation des kinines.

c) Inhibiteur de la rénine. Depuis 2007, un inhibiteur direct de la rénine (aliskiren) est apparu sur le marché qui peut être utilisé pour traiter l'hypertension. Ce médicament est mal absorbé après administration orale (biodisponibilité 3%) et excrété très lentement (demi-vie 40 heures). Son spectre d'action est similaire à celui des antagonistes AT.1-récepteurs.

Hypertension artérielle: un examen des médicaments

Subtilités de conseil aux clients de la pharmacie avec des prescriptions d'inhibiteurs de l'ECA et de sartans

L'hypertension artérielle est la pathologie cardiovasculaire la plus courante, qui touche environ 40% de la population adulte européenne [1]. Bien entendu, cela entraîne également une forte demande de médicaments antihypertenseurs, quelle que soit la saison. Et si la tâche du patient chef est avant tout de proposer plusieurs variantes de médicaments selon la prescription DCI, il doit aussi expliquer les effets secondaires, la posologie, et parfois répondre aux questions sur les particularités du mécanisme d'action. Par conséquent, nous avons décidé de proposer à nos lecteurs une série d'articles sur les antihypertenseurs et les particularités de travailler avec des demandes pour eux. Commençons par les bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone.

RAAS: la base des bases

Avant de procéder à la description des médicaments, nous plongerons brièvement dans les subtilités de la pharmacologie et nous nous souviendrons une fois encore du fonctionnement du système rénine-angiotensine-aldostérone.

Le RAAS est un système hormonal-enzymatique complexe, dans lequel presque tous les organes et tissus du corps sont impliqués, mais les rôles clés dans ce système appartiennent au foie, aux reins, aux glandes surrénales et aux poumons..

Le foie est constamment synthétisé alpha-2 - globuline angiotensinogène. Dans le même temps, l'enzyme rénine est produite dans les reins en réponse à une diminution de la pression intrarénale, à une diminution de l'apport de sodium et de chlore, ainsi qu'à l'hypoxie. Il entre, comme l'angiotensinogène, dans la circulation systémique, où il s'y lie pour former l'angiotensine I.

L'angiotensine I est une substance pratiquement inerte. Il n'agit pas sur les vaisseaux sanguins et n'est qu'un précurseur du composant actif de l'angiotensine II. Dans la formation de ce dernier, avec l'angiotensine I, l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), qui est produite dans les poumons, est impliquée.

L'angiotensine II est le maillon principal du RAAS. Il présente un puissant effet vasoconstricteur et agit sur les organes cibles dans lesquels se trouvent ses récepteurs. Tout d'abord, nous parlons de l'endothélium, du cœur et des reins. C'est pourquoi un taux élevé d'angiotensine II est associé non seulement à une augmentation de la pression artérielle, mais également à des lésions de la paroi vasculaire, du myocarde, des reins et au développement d'une insuffisance cardiaque et rénale chronique..

De plus, l'angiotensine II entraîne une augmentation de la synthèse de l'hormone surrénalienne aldostérone. Ce dernier intervient dans le contrôle de la pression artérielle (TA) en régulant l'homéostasie du potassium, du sodium et du volume de liquide intracellulaire. Sous son influence, la pression augmente, la sensibilité des muscles lisses vasculaires aux substances vasoconstricteurs, y compris l'angiotensine II, augmente.

Ainsi, le RAAS est directement impliqué dans le drame appelé «hypertension artérielle», en jouant l'un des rôles principaux. Heureusement, il est possible de bloquer ce système. Cela peut être fait par des médicaments de deux groupes pharmacologiques - les inhibiteurs de l'ECA (inhibiteurs de l'ECA) et les inhibiteurs de l'angiotensine II (ARB, ce sont également des sartans).

La première classe de médicaments - les inhibiteurs de l'ECA

Les médicaments de ce groupe sont devenus l'une des premières classes de médicaments à réduire efficacement l'activité du RAAS - leur développement a commencé dans les années 60 du siècle dernier [2]. Aujourd'hui, ils sont inclus dans la catégorie des «médicaments vitaux» en raison de leur capacité avérée à améliorer le pronostic d'un certain nombre de maladies cardiovasculaires et rénales [2].

Mécanisme d'action et effet

Les inhibiteurs de l'ECA réduisent le taux d'angiotensine II circulante en raison du blocage de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, ce qui entraîne un effet pharmacologique complexe:

  • antihypertenseur;
  • cardioprotecteur;
  • angioprotecteur;
  • antiathéroscléreux;
  • anti-inflammatoire.

Lors de la prise d'un inhibiteur de l'ECA, le métabolisme des glucides s'améliore également: la sensibilité des tissus à l'insuline augmente et le métabolisme du glucose s'améliore.

Indications et propriétés

Le spectre d'activité des inhibiteurs de l'ECA leur permet d'être utilisés pour l'hypertension artérielle, les maladies coronariennes, l'insuffisance cardiaque chronique, la néphropathie et l'infarctus aigu du myocarde [3].

Les inhibiteurs de l'ECA sont des antihypertenseurs qui abaissent définitivement la tension artérielle et ralentissent la progression de l'insuffisance cardiaque, ce qui détermine leur utilisation généralisée en cardiologie. Les données d'une revue portant sur 158 998 patients souffrant d'hypertension ont montré que la prise d'un inhibiteur de l'ECA peut réduire la mortalité due à toutes les causes ci-dessus. C'est un avantage significatif des inhibiteurs de l'ECA, y compris par rapport aux inhibiteurs de l'angiotensine II [4].

Cependant, les inhibiteurs de l'ECA ne sont toujours pas capables d'empêcher complètement la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, car il existe un certain nombre d'autres enzymes qui "remplacent" avec succès l'ECA. C'est ainsi que fonctionnent, par exemple, les enzymes chymase, élastase et cathepsine G [5]. Lors de l'utilisation d'un inhibiteur de l'ECA, ces substances sont activées de manière compensatoire et le blocage du RAAS devient incomplet. C'est un inconvénient important d'un inhibiteur de l'ECA..

De quoi avertir le client?

Important! Lors de la consultation, il convient de souligner que les médicaments qui bloquent l'activité du SRAA - les inhibiteurs de l'ECA et les ARA - avec une utilisation constante, ainsi que l'effet antihypertenseur, protègent le cœur et les vaisseaux sanguins, réduisant considérablement la fréquence des accidents cardiovasculaires. Cette petite remarque peut servir d'argument convaincant en faveur de l'usage régulier et discipliné de tels médicaments, selon les instructions et recommandations du médecin..

Inhibiteurs de l'ECA: mémoriser par nom

Considérez les caractéristiques de certains médicaments - représentants du groupe des inhibiteurs de l'ECA.

  • Le captopril est le premier inhibiteur non peptidique de l'ECA synthétisé en 1975 [2]. Le seul inhibiteur de l'ECA en comprimés utilisé pour soulager la crise hypertensive. La dose est prescrite par le médecin (12,5-50 mg).
  • Le lisinopril est le seul inhibiteur hydrophile de l'ECA qui ne s'accumule pas dans le tissu adipeux. Par conséquent, il est recommandé pour l'hypertension dans un contexte de surpoids et de syndrome métabolique [2].
  • Le ramipril est un inhibiteur de l'ECA qui, dans une étude randomisée, a démontré une réduction significative de la mortalité globale par MCV chez les patients à haut risque de 16%, la mortalité par infarctus du myocarde - de 20%, par accident vasculaire cérébral - de 32% et par insuffisance cardiaque chronique - de 23% [ 6]. De plus, l'incidence des nouveaux cas de diabète avec le ramipril était de 33% inférieure à celle du groupe placebo [7].
  • Fozinopril - un inhibiteur de l'ECA, qui convient aux patients souffrant d'hypertension dans un contexte d'insuffisance rénale sévère, car il est excrété de deux manières interchangeables: par le foie et les reins.
  • L'énalapril est le seul inhibiteur de l'ECA à avoir une forme parentérale (le métabolite actif de l'énalapril est l'énalaprilate). L'énalaprilate, ainsi que le captopril, sont utilisés pour soulager la crise hypertensive.
  • Le zofénopril est l'un des inhibiteurs de l'ECA les plus lipophiles. En raison de sa lipophilie élevée, il pénètre facilement dans les organes et les tissus, montrant une affinité particulière pour le cœur et les vaisseaux sanguins. A un effet anti-ischémique et cardioprotecteur à long terme, présente un effet antioxydant [8].
  • Spirapril - a une longue demi-vie, ce qui donne un effet antihypertenseur long et uniforme. Ne nécessite pas de titration de dose [9].
  • Le quinapril a une spécificité tissulaire élevée - il supprime l'ECA dans le plasma, les poumons, les reins, le cœur et la paroi vasculaire. Améliore la fonction endothéliale vasculaire, procurant un effet anti-athéroscléreux [10].

Tolérance aux inhibiteurs de l'ECA

Les effets secondaires des inhibiteurs de l'ECA font l'objet d'une attention particulière de la part des spécialistes, en tant que spécialistes dispensant le médicament. Malgré le profil de sécurité généralement favorable, les effets indésirables constituent un maillon faible dans ce groupe de médicaments..

De quoi avertir le client?

  • Sur fond de prise d'un inhibiteur de l'ECA, une toux sèche se développe dans 1 à 10% des cas [6]. Par la capacité de le provoquer, les différents représentants du groupe ne diffèrent pratiquement pas entre eux et le remplacement d'un inhibiteur de l'ECA par un autre n'améliore pas la tolérance à cet égard [11].
  • Lors de la prise de monopréparations d'inhibiteurs de l'ECA, un œdème de Quincke peut rarement survenir (mais plus souvent que lors de la prise d'autres antihypertenseurs) [2]. On pense que les médicaments de ce groupe ne provoquent pas cette complication, mais facilitent son apparition chez les patients prédisposés. En libérant un inhibiteur de l'ECA, il est pertinent de souligner qu'en cas de difficulté à respirer et d'essoufflement, vous devez immédiatement contacter votre médecin [11].

La deuxième classe de médicaments est celle des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Des études qui se sont concentrées sur l'étude des possibilités de blocage du RAAS ont conduit à la découverte d'un groupe de médicaments dépourvus du déficit classique en inhibiteur de l'ECA - un effet secondaire sous forme de toux. Les ARB, ou sartans, bloquent le RAAS plus complètement, offrant ainsi une meilleure tolérance que leurs prédécesseurs. Malgré l'introduction relativement récente dans la pratique clinique - les sartans n'ont commencé à être utilisés pour le traitement à long terme de l'hypertension qu'en 1999 - les représentants de ce groupe sont aujourd'hui devenus l'un des antihypertenseurs les plus populaires [12].

Mécanisme d'action et effet

L'effet pharmacologique des sartans est identique à celui d'un inhibiteur de l'ECA. En raison du blocage compétitif des récepteurs de l'angiotensine II, ils suppriment la vasoconstriction, la sécrétion d'aldostérone, réduisent l'hypertrophie myocardique et améliorent également la fonction endothéliale.

Le mécanisme d'action des ARA ne réside pas dans le blocage de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, comme dans le cas des inhibiteurs de l'ECA, mais dans le blocage des récepteurs de l'angiotensine AT1, à travers lequel se réalise la grande majorité des effets physiologiques de l'angiotensine II (vasoconstriction, etc.). Les récepteurs AT1 sont situés principalement dans les muscles lisses des vaisseaux sanguins, du cœur, du foie, du cortex surrénalien, des reins, des poumons et du cerveau.

Au cours des 10 dernières années, des médicaments sont apparus que certains experts proposent de séparer en une deuxième génération distincte d'ARB. Ils bloquent non seulement les récepteurs AT1, mais contribuent également à la normalisation du métabolisme des glucides et des lipides..

Indications et propriétés

Les sartans, comme les inhibiteurs de l'ECA, sont prescrits pour un certain nombre de maladies, notamment l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque chronique, l'infarctus du myocarde, la néphropathie diabétique, la fibrillation auriculaire et le syndrome métabolique. De plus, les ARA deviennent le médicament de choix dans les situations où la toux se développe pendant la prise d'un inhibiteur de l'ECA [13].

Il a été prouvé que l’efficacité des sartans réduisait considérablement la pression artérielle et exerçait un effet cardioprotecteur [13, 14], ainsi que:

  • réduire la fréquence des infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux;
  • réduire la fréquence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque chronique;
  • réduire la gravité des symptômes de l'ICC;

De plus, certains ARA, comme les inhibiteurs de l'ECA, réduisent le risque de développer un diabète et sont néphroprotecteurs..

Représentants individuels des sartans

La plupart des sartans ont des propriétés similaires et diffèrent peu les uns des autres tant par leurs paramètres pharmacocinétiques que par leur activité hypotensive et cardioprotectrice. Cependant, certains ARB ont des fonctionnalités:

  • Losartan - le premier sartan synthétisé, a un effet uricosurique, c'est-à-dire qu'il augmente l'excrétion d'acide urique. Par conséquent, il est conseillé de l'utiliser avec la goutte concomitante [4].
  • Le valsartan bloque, ainsi que les récepteurs AT1 et les récepteurs AT2 situés dans les vaisseaux. En raison du blocage de ce dernier, le médicament a un effet vasodilatateur [13].
  • Le telmisartan augmente la sensibilité des tissus à l'insuline et améliore l'utilisation du glucose dans les muscles et les tissus. Aux doses utilisées pour le traitement de l'hypertension, le médicament agit de la même manière que les médicaments hypoglycémiants - dérivés de la thiazolidinedione (pioglitazone, rosiglitazone). C'est ce médicament que certains experts considèrent comme un représentant des sartans de deuxième génération [13].
  • L'azilsartan médoxomil est un nouveau sartan qui se lie plus fortement aux récepteurs AT1 par rapport aux autres ARB, grâce auquel il a un effet antihypertenseur puissant et durable, supérieur à l'effet des autres sartans. Le médicament augmente la sensibilité des tissus à l'insuline et affecte la masse de tissu adipeux, en la réduisant. Le médicament est prometteur pour les patients souffrant d'hypertension et de troubles métaboliques [14].
  • Le fimasartan est un autre nouvel inhibiteur d'ARB développé par une société coréenne. Il est utilisé uniquement comme antihypertenseur [15].

Tolérance aux sartans

Les ARA sont bien tolérés, y compris par rapport aux inhibiteurs de l'ECA, car ils n'induisent pas la toux. Le profil d'innocuité élevé des médicaments de ce groupe est une garantie de l'adhésion des patients au traitement et d'un résultat réussi. Les effets secondaires qui peuvent survenir lors de la prise de sartans sont généralement légers. En règle générale, ils sont transitoires et deviennent rarement la raison de l'arrêt du traitement.

De quoi avertir le client?

  • Des effets indésirables surviennent très rarement lors de la prise de sartans - selon les études, leur fréquence est la même que lors de la prise d'un placebo. Cependant, des effets secondaires tels que maux de tête, étourdissements et faiblesse générale ont été rapportés. Ils disparaissent généralement d'eux-mêmes et ne nécessitent pas l'arrêt du médicament [15].

En conclusion, nous soulignons une fois de plus: les inhibiteurs de l'ECA et les ARA ont démontré des effets à la fois hypotenseurs et cardioprotecteurs. La grande majorité des médicaments de ces groupes (à l'exception du fimasartan) sont désormais utilisés pour traiter un large éventail de maladies cardiovasculaires. La seule condition importante pour leur efficacité est une utilisation régulière et à long terme et le respect de toutes les recommandations du médecin. En rappelant à un visiteur une prescription d'inhibiteurs de l'ECA et d'ARB à la fin de la consultation, le soignant principal remplira son devoir professionnel, acquerra un client fidèle et contribuera en même temps à lutter contre l'une des maladies les plus courantes au monde..

  1. Karabaeva A. I. et al. Etiologie, pathogenèse, tableau clinique de l'hypertension artérielle chez les personnes âgées // Bulletin de l'Université nationale de médecine du Kazakhstan, 2013. No. 4.
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  3. Abuissa H. et coll. Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine pour la prévention du diabète de type 2: une méta-analyse d'essais cliniques randomisés // Journal of the American College of Cardiology. 2005; 46 (5): 821-826.
  4. Kuznetsov V.I., Sturov N.V. Utilisation des inhibiteurs de l'ECA et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (sartans) en médecine générale // Zemsky doctor, 2010. No. 2.
  5. Vasilyeva A. D. Bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine dans le traitement de l'hypertension artérielle // Revue médicale russe, 2007. T. 15. No. 23. P. 1–5.
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  7. Osadchy KK, Podzolkov VI Continuité cardiovasculaire: les inhibiteurs de l'ECA peuvent-ils briser le «cercle vicieux»? // Comité de rédaction, 2008, p. 7.
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  14. Chazova AE Possibilités d'un nouveau bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II azilsartan médoxomil dans le traitement de l'hypertension artérielle chez les patients souffrant de troubles métaboliques // Hypertension systémique, 2015. V. 11. No. 4. P. 58–61.
  15. Selon les données de la station radar nationale au 08/01/2019.

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Bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine: approches modernes du traitement de l'hypertension artérielle

O. A. Kislyak

La morbidité cardiovasculaire (CVD) et la mortalité (CVD) sont étroitement liées à l'hypertension artérielle (AH), dont le contrôle est l'un des problèmes médicaux les plus importants. Ces dernières années, il y a eu des changements significatifs dans la définition des approches de diagnostic et de traitement de l'hypertension artérielle (AH). Il a été démontré que la relation entre le niveau de pression artérielle et le risque de MCV et CVS est constante et ne dépend pas d'autres facteurs de risque.

À l'âge de 40 à 70 ans, avec une augmentation de la pression artérielle systolique (TAS) de 20 mm Hg. et la pression artérielle diastolique (DBP) de 10 mm Hg. le risque de MCV et de MCV double. A cet égard, les questions concernant la spécification des caractéristiques de l'hypertension, le développement de nouveaux principes de son traitement, continuent de faire l'objet de nombreuses études, sur la base desquelles des recommandations affinées et vérifiées sont élaborées. Publiés en 1997, les documents du VI Rapport de la Commission mixte sur la prévention, la détection et le traitement de l'hypertension (JNC VI) ont constitué une étape importante dans l'évolution de notre compréhension des approches des patients souffrant d'hypertension. Ces dernières années, les recommandations de l'OMS et de l'IAH (1999) se sont généralisées. Sur la base de ces recommandations, des recommandations nationales ont été élaborées, y compris en Russie (2001). Des recherches plus poussées sur ce problème ont conduit à la nécessité de réviser certaines dispositions de ces recommandations, ce qui ne change cependant pas leur concept général..

Pourtant, et ceci est particulièrement important, l'objectif du traitement de l'hypertension est la réduction maximale de la pression artérielle (TA) afin de réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. De nouvelles propositions pour la classification et le traitement de l'hypertension sont présentées dans les Lignes directrices pour le traitement de l'hypertension de la Société européenne d'hypertension et de la Société européenne de cardiologie (2003) et le VII rapport de la Commission mixte sur la prévention, la détection et le traitement de l'hypertension en 2003 (JNC VII).

Actuellement, il est recommandé d'utiliser des médicaments de 5 classes pour le traitement de l'hypertension: diurétiques thiazidiques, inhibiteurs de l'ECA,? –Les antagonistes adrénergiques, les antagonistes calciques et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, ainsi que leurs combinaisons. Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ont ensuite été introduits dans la pratique clinique du traitement des patients souffrant d'hypertension. La création et l'introduction de nouveaux antihypertenseurs dans la pratique médicale sont dues à diverses raisons, dont la plus importante est la nécessité d'influencer les mécanismes pathogénétiques de l'AH et des MCV. Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) joue un rôle central à la fois dans la survenue de l'hypertension et dans la mise en œuvre de processus physiopathologiques conduisant à terme à des complications cardiovasculaires graves, telles que les accidents vasculaires cérébraux, l'infarctus du myocarde, le remodelage vasculaire, la néphropathie, la congestive insuffisance cardiaque, etc. (Fig.1). À cet égard, une diminution de la pression artérielle en bloquant le RAAS est pathogéniquement justifiée et prometteuse. Actuellement, l'effet du médicament sur le RAAS peut être considéré comme une technique thérapeutique établie utilisée pour le traitement de l'hypertension et la prévention des MCV et des MCV. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine (BAR) réduisent les effets de l'angiotensine II (ATII) et se sont révélés efficaces pour contrôler l'hypertension. Dans le même temps, les inhibiteurs de l'ECA réduisent les effets de l'ATII en bloquant la dernière étape de la conversion de l'angiotensine I en ATII, et les BAR (également appelées sartans) n'interfèrent pas avec la formation et la circulation de l'ATII, mais inhibent spécifiquement la liaison du peptide aux récepteurs AT1. En plus d'un effet hypotenseur distinct, ces deux classes de médicaments ont la capacité d'exercer un effet organoprotecteur..

L'histoire de la création de BAR est associée à la clarification du rôle de divers récepteurs ATII, en relation avec les approches de blocage du RAAS via le système récepteur AT1 qui sont apparues comme alternatives aux inhibiteurs de l'ECA. On sait actuellement que l'ATII réalise ses effets grâce à deux types de récepteurs - AT1 et AT2. Ces récepteurs se trouvent dans une grande variété de tissus et d'organes..

Les principales propriétés des récepteurs AT1 sont la médiation de la vasoconstriction et une augmentation de la pression artérielle, la réabsorption de sodium dans les tubules rénaux, la prolifération cellulaire, y compris les cellules musculaires lisses dans les vaisseaux sanguins et le cœur, ce qui entraîne un remodelage de la paroi vasculaire, une hypertrophie du myocarde, ainsi qu'une diminution de la fonction endothéliale et une augmentation du transport des faibles lipoprotéines. densité (LDL) dans la paroi vasculaire. Car les récepteurs AT1 se caractérisent également par l'activation du système sympathico-surrénalien, une sensibilité accrue des barorécepteurs, une rétention d'eau dans le corps. Les propriétés des récepteurs AT2 sont opposées à bien des égards. Ils favorisent la différenciation cellulaire, la régénération tissulaire, l'apoptose et éventuellement la vasodilatation, suppriment la croissance cellulaire. L'utilisation de bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II a permis de bloquer les récepteurs AT1 tout en maintenant la capacité de l'angiotensine II circulante à interagir avec les récepteurs AT2, ce qui contribue à des effets organoprotecteurs supplémentaires. Les différences fondamentales entre les inhibiteurs BAR et ACE résident précisément dans la préservation de la fonction des récepteurs AT2 (tableau 1). L'importance de ces effets de ces médicaments ne peut guère être surestimée..

A titre d'exemple de la nécessité de préserver la fonction des récepteurs AT2, nous pouvons citer les résultats des études de Busche et al. Ils ont montré que, dans des conditions normales, l'expression des récepteurs AT1 est observée dans 40% des cardiomyocytes et l'expression des récepteurs AT2 - seulement dans 10% des cardiomyocytes. Cependant, en cas d'infarctus du myocarde, ce rapport change fondamentalement et dans les 7 jours suivant la blessure, l'expression des récepteurs AT2 est observée dans 50% des cardiomyocytes.

Les dérivés du biphényl tétrazole (losartan, irbésartan, candésartan), les dérivés non phényl tétrazolone (éprosartan), les dérivés non phényl tétrazole (telmisartan) et les composés non hydrocycliques (valsartan) sont isolés. Les caractéristiques pharmacologiques des BAR présentent des différences significatives, ce qui affecte certainement la durée de leur action, l'efficacité du contrôle de la pression artérielle et les propriétés protectrices vis-à-vis du système cardiovasculaire (CVS) (Tableau 2). Certains BAR, tels que le losartan, ont des métabolites actifs, d'autres, comme le candésartan, deviennent actifs après des transformations métaboliques dans le foie. BAR diffèrent également dans le mécanisme d'action. Certains représentants de ce groupe sont des inhibiteurs compétitifs des récepteurs AT1, se liant à eux de manière réversible (losartan, éprosartan). Quant au valsartan, à l'irbésartan, au candésartan et au telmisartan, ils agissent comme des inhibiteurs non compétitifs des récepteurs de l'angiotensine.

Tous les médicaments de ce groupe se lient aux protéines à plus de 90%. La durée d'action de la plupart des BAR est importante, ce qui permet de contrôler la pression artérielle 24 heures sur 24 en prenant le médicament une fois par jour. Seul le losartan est parfois prescrit 2 fois par jour. L'importance de ces caractéristiques du trouble bipolaire doit être gardée à l'esprit lors de l'évaluation des propriétés organoprotectrices des médicaments et de leur capacité à prévenir les complications cardiovasculaires graves (CVC). Un certain nombre d'études ont montré que le matin (de 6h00 à 12h00), il existe un risque accru de CVC comme la mort subite, l'infarctus aigu du myocarde, l'angine de poitrine, l'ischémie myocardique silencieuse, l'AVC cérébral. Ceci s'explique également par une augmentation de l'activité du système nerveux sympathique (SNS), qui entraîne une élévation de la pression artérielle le matin. L'activité du RAAS affecte également la survenue de l'augmentation matinale de la pression artérielle. Dans des études de Gordon et al. il a été montré que pendant la journée, l'activité rénine plasmatique est plus faible que la nuit et qu'elle atteint son maximum à 8 heures. Dans des études récentes, des preuves ont été obtenues pour des mécanismes plus complexes de régulation de la variabilité circadienne de la pression artérielle, cependant, le concept de l'importance d'augmenter l'activité de la rénine plasmatique a conservé sa valeur principale. En ce sens, le contrôle de BP BAR peut être considéré comme souhaitable à la fois du point de vue de l'effet sur les mécanismes physiopathologiques conduisant à l'augmentation matinale de la pression artérielle et du point de vue de la protection des patients pendant la période de début d'action du médicament lors de la prise du lendemain matin. Cependant, les différences de demi-vie des médicaments affectent un certain nombre de caractéristiques associées au contrôle de la pression artérielle pendant la journée. En ce sens, il est d'une grande importance de déterminer un indicateur tel que le rapport de l'effet résiduel (le degré de diminution de la pression artérielle 24 heures après la prise du médicament) à l'effet maximal (le degré de diminution de la pression artérielle à l'effet maximal du médicament). Un certain nombre d'études contrôlées par placebo ont montré que cette valeur dépasse 50% dans tous les troubles bipolaires. Le telmisartan, le médicament ayant la demi-vie d'élimination la plus longue, est de 92% pour la pression artérielle systolique (PAS) et d'environ 100% pour la pression artérielle diastolique (DBP).

Il est bien connu que les différents profils d'effets secondaires des médicaments antihypertenseurs modernes tels que les diurétiques? –Les inhibiteurs de l'ECA, les inhibiteurs calciques peuvent limiter l'adhésion des patients au traitement et, par conséquent, l'efficacité globale du traitement. Il a été démontré que la probabilité d'arrêt du traitement chez les patients est significativement liée au type de médicament prescrit pour le traitement initial. De nombreuses analyses des prescriptions de divers antihypertenseurs ont montré que le pourcentage de patients qui poursuivent un traitement antihypertenseur avec trouble bipolaire pendant 2 ans est significativement plus élevé qu'avec d'autres médicaments (Fig. 2). Cela est dû, entre autres, au fait que la fréquence des effets secondaires dans le trouble bipolaire est la même que lors de l'utilisation d'un placebo. Les effets secondaires décrits comprennent les maux de tête, les étourdissements, la faiblesse, les infections des voies respiratoires supérieures, la myalgie. Il est à noter en particulier que le trouble bipolaire n'a aucun effet sur le taux de bradykinine, ce qui, d'une part, réduit significativement l'incidence des phénomènes indésirables inhérents aux IEC, tels que la toux sèche et l'angio-œdème, et d'autre part, il permet d'éviter la survenue de complications rénales des IEC (réduisant taux de filtration glomérulaire et augmentation de la créatinine sérique et hyperkaliémie). Les contre-indications à l'utilisation de BAR sont la grossesse et l'intolérance individuelle. Les médicaments doivent être utilisés avec prudence en cas d'insuffisance rénale importante, de pathologie des voies biliaires, en raison du fait que la BAR est principalement excrétée par le corps avec la bile, avec une déshydratation importante.

L'effet organoprotecteur des BAR et leur capacité à influencer les paramètres ont été prouvés dans un certain nombre d'études cliniques. La première étude achevée de ce type était la LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study). Les résultats de cette étude ont montré que le losartan, un médicament BAR, était plus efficace pour réduire la morbidité cardiovasculaire, en particulier les accidents vasculaires cérébraux, et la mortalité par rapport à l '«ancien» médicament antihypertenseur? –Blocker aténolol.

Des données sur la haute efficacité de BAR chez les patients diabétiques ont été obtenues, ce qui a permis de recommander ces médicaments comme médicaments de premier choix pour le traitement des patients souffrant d'hypertension, de diabète de type II et de néphropathie diabétique. L'étude RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) a montré que le groupe losartan comparé au placebo a montré une réduction de 35% de la protéinurie, une réduction de 25% du risque de doubler la créatininémie et une réduction de 28% le risque de développer une insuffisance rénale terminale. L'étude IDNT (The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) a obtenu des résultats similaires. L'étude IRMA 2 (The Irbesartan MAU in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes) a montré que le médicament bipolaire irbésartan provoquait une diminution dose-dépendante de l'incidence de la microalbcinurie. Les résultats de l'utilisation de la BAP chez les patients souffrant d'hypertension et d'hypertrophie du myocarde ventriculaire gauche ont été couronnés de succès. Un exemple est l'étude CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy). Selon les résultats de cette étude, le candésartan n'est pas inférieur à l'énalapril dans sa capacité à induire une régression de l'hypertrophie myocardique..

Il existe d'autres données confirmant la grande efficacité du BAR en relation avec l'hypertrophie myocardique..

Possède une activité pharmacologique indépendante. Efficace aux doses de 80 mg et 160 mg. Il a été constaté que lors de l'utilisation du médicament à une dose de 80 mg, il permet de corriger la SBP et la DBP chez plus de 70% des patients. Il est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal. La concentration de valsartan atteint un maximum de 2 heures après l'ingestion. Le valsartan est bien toléré. En général, la fréquence des effets indésirables ne diffère pas du placebo. Le valsartan n'affecte pas les taux sériques de cholestérol, de triglycérides, de glucose et d'acide urique. Il existe des preuves de la capacité du valsartan à provoquer une régression de l'hypertrophie myocardique ventriculaire gauche, le médicament est utilisé avec succès dans l'insuffisance cardiaque, la néphropathie rénale, le diabète sucré. Recherche fondamentale VALUE, NAVIGATOR, MARVAL.

En cas d'hypertension artérielle, l'irbésartan est prescrit à une dose de 150 à 300 mg une fois par jour. Dans les études cliniques, il a été démontré que le médicament permet un contrôle fiable de la pression artérielle chez plus de 70% des patients.

L'effet maximal se développe en 4 à 8 heures et la durée d'action est supérieure à 24 heures. La dose initiale est de 4 mg une fois par jour, avec une augmentation ultérieure de la dose à 8-16 mg par jour. Selon de grandes études contrôlées par placebo, l'effet antihypertenseur du candésartan est dose-dépendant. L'effet antihypertenseur est observé chez 81% des patients et une normalisation complète de la DBP chez 74% des patients. Recherche fondamentale RESOLVD, CHARM, SCOPE.

Dans des essais cliniques multicentriques contrôlés, il a été démontré que le losartan à une dose de 50 à 100 mg par jour peut contrôler les niveaux de tension artérielle pendant 24 heures. Il abaisse à la fois la SBP et la DBP chez les patients souffrant d'hypertension légère à modérée. Cependant, lors de la prise du médicament à une dose de 25 mg, le médicament doit être prescrit 2 fois par jour. En moyenne, le losartan réduit la PAS de 10 à 20% et la DBP de 6 à 18%. Le médicament ne développe pas d'intolérance lorsqu'il est utilisé pendant 3 ans. L'incidence globale des effets secondaires du losartan est inférieure à celle du placebo. Le losartan n'affecte pas les lipides, le glucose et les autres paramètres métaboliques. La principale possibilité d'utiliser le losartan non seulement pour le traitement de l'hypertension chez l'adulte, mais aussi chez l'enfant et l'adolescent, a été montrée, ce qui a permis d'inclure ce médicament dans la liste des médicaments recommandés pour le traitement de ce contingent de patients. Recherche fondamentale LIFE, RENAAL, ELITE II, OPTIMAAL.

Avec l'hypertension artérielle, il est prescrit à des doses de 40 à 160 mg. Il se caractérise par l'action la plus longue et le rapport effet résiduel / effet de crête le plus élevé.

Dans le traitement des patients souffrant d'hypertension légère à modérée, l'éprosartan peut être utilisé une fois à une dose de 600 à 1200 mg. Certaines études ont montré que l'éprosartan peut réduire la DBP de 20% et la SBP de 29%. C'est bien toléré. L'incidence des effets secondaires est comparable à celle du placebo. Il existe des preuves d'un double effet de l'éprosartan - une combinaison de blocage AT1 avec un effet sympatholytique. Recherche fondamentale MOÏSE, STARLET. Par ailleurs, il convient de noter que chez de nombreux patients souffrant d'hypertension, le trouble bipolaire peut et doit être associé à d'autres médicaments antihypertenseurs. La justification de cette approche réside dans les nombreuses preuves que, même avec une hypertension de grade 1, la monothérapie avec des antihypertenseurs n'est efficace que chez 60% des patients, et avec une hypertension de grade 2 et 3, comme le montre l'étude HOT, le traitement antihypertenseur n'a été efficace que chez 25 à 40% des patients.... De plus, l'effet antihypertenseur n'a été analysé qu'en relation avec le DBP. On pense que la combinaison la plus rationnelle de BAR avec des diurétiques et des antagonistes du calcium. L'utilisation combinée d'inhibiteurs de l'ECA et de BAR est également possible. Les prérequis théoriques pour une telle association consistent en la volonté naturelle d'assurer la réalisation d'un blocage complet du RAAS à la fois pour normaliser la pression artérielle et pour fournir les effets organoprotecteurs les plus complets de ces médicaments. Dans un certain nombre d'études, il a été montré qu'avec une association de BAR et d'un inhibiteur de l'ECA, en particulier avec une association de losartan et d'énalapril, il est possible d'obtenir une diminution supplémentaire significative de la pression artérielle. Les mêmes données ont été obtenues lors de l'évaluation des résultats de l'utilisation combinée d'éprosartan et d'énalapril.

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