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Oncologie

Quels sont les antagonistes des récepteurs

Les agonistes sont capables de se fixer aux protéines réceptrices, modifiant la fonction de la cellule, c'est-à-dire qu'ils ont une activité intrinsèque. L'effet biologique d'un agoniste (c'est-à-dire une modification de la fonction cellulaire) dépend de l'efficacité de la transmission du signal intracellulaire à la suite de l'activation du récepteur. L'effet maximal des agonistes se développe même lorsque seule une partie des récepteurs disponibles est liée.

Un autre agoniste avec la même affinité, mais moins de capacité à activer les récepteurs et la signalisation intracellulaire correspondante (c'est-à-dire ayant moins d'activité intrinsèque), provoquera un effet maximum moins prononcé, même si tous les récepteurs sont liés, c'est-à-dire a moins d'efficacité. L'agoniste B est un agoniste partiel. L'activité agoniste est caractérisée par une concentration à laquelle la moitié de l'effet maximal est atteint (CE50).

Les antagonistes affaiblissent l'effet des agonistes en les contrant. Les antagonistes compétitifs ont la capacité de se lier aux récepteurs, mais la fonction de la cellule ne change pas. En d'autres termes, ils sont dépourvus d'activité intérieure. Alors qu'ils sont dans le corps simultanément, l'agoniste et l'antagoniste compétitif se font concurrence pour se lier au récepteur. L'affinité chimique et la concentration des deux rivaux déterminent lequel se liera le plus activement: agoniste ou antagoniste.

En augmentant la concentration de l'agoniste, il est possible de surmonter le blocage de la part de l'antagoniste: dans ce cas, la courbe de la dépendance de l'effet sur la concentration se déplace vers la droite, vers une concentration plus élevée, tout en maintenant l'efficacité maximale du médicament.

Modèles de mécanismes moléculaires d'action des agonistes et antagonistes

L'agoniste provoque la transition du récepteur vers la conformation activée. L'agoniste se lie au récepteur dans une conformation non activée et provoque sa transition vers un état activé. L'antagoniste se fixe à un récepteur inactif, ne change pas sa conformation.

L'agoniste stabilise la conformation activée émergeant spontanément. Le récepteur est capable d'entrer spontanément dans un état de conformation activée. Cependant, la probabilité statistique d'une telle transition est généralement si faible qu'il est impossible de déterminer l'excitation spontanée des cellules. La liaison sélective d'un agoniste ne se produit qu'avec un récepteur en conformation activée et favorise ainsi cet état.

L'antagoniste est capable de se lier à un récepteur qui n'est qu'à l'état inactif, prolongeant son existence. Si le système a une faible activité spontanée, l'ajout d'un antagoniste a peu d'effet. Cependant, si le système présente une activité spontanée élevée, l'antagoniste peut produire l'effet opposé de l'agoniste, le soi-disant agoniste inverse. Un «vrai» agoniste sans activité intrinsèque (agoniste neutre) a la même affinité pour les conformations des récepteurs activés et inactivés et ne modifie pas l'activité des cellules basales.

Selon ce modèle, l'agoniste partiel est moins sélectif pour l'état activé: cependant, dans une certaine mesure, il se lie également au récepteur à l'état non activé.

Autres types d'antagonisme. Antagonisme allostérique. L'antagoniste se lie à l'extérieur du site de fixation de l'agoniste au récepteur et provoque une diminution de l'affinité de l'agoniste. Ce dernier augmente en cas de synergisme allostérique.

Antagonisme fonctionnel. Deux agonistes agissant à travers différents récepteurs modifient la même variable (diamètre bronchique) dans des directions opposées (l'épinéphrine provoque une expansion, l'histamine provoque une contraction).

Groupe pharmacologique - Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (AT1-sous-type)

Les médicaments du sous-groupe sont exclus. Activer

La description

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou antagonistes AT1-récepteurs - l'un des nouveaux groupes de médicaments antihypertenseurs. Il associe des médicaments qui modulent le fonctionnement du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par interaction avec les récepteurs de l'angiotensine.

Le RAAS joue un rôle important dans la régulation de la pression artérielle, la pathogenèse de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque chronique (ICC), ainsi que dans un certain nombre d'autres maladies. Les angiotensines (issues de l'angio-vasculaire et de la tensio-tension) sont des peptides formés dans l'organisme à partir de l'angiotensinogène, qui est une glycoprotéine (alpha2-globuline) du plasma sanguin, synthétisé dans le foie. Sous l'influence de la rénine (une enzyme formée dans l'appareil juxtaglomérulaire des reins), le polypeptide de l'angiotensinogène, qui ne possède pas d'activité pressive, est hydrolysé, formant l'angiotensine I, un décapeptide biologiquement inactif qui est facilement soumis à d'autres transformations. Sous l'action de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), qui se forme dans les poumons, l'angiotensine I est convertie en un octapeptide - l'angiotensine II, qui est un composé presseur endogène hautement actif.

L'angiotensine II est le principal peptide effecteur du RAAS. Il a un fort effet vasoconstricteur, augmente l'OPSS, provoque une augmentation rapide de la pression artérielle. De plus, il stimule la sécrétion d'aldostérone et, à des concentrations élevées, augmente la sécrétion d'hormone antidiurétique (augmentation de la réabsorption du sodium et de l'eau, hypervolémie) et provoque une activation sympathique. Tous ces effets contribuent au développement de l'hypertension..

L'angiotensine II est rapidement métabolisée (demi-vie - 12 minutes) avec la participation de l'aminopeptidase A à la formation de l'angiotensine III puis sous l'influence de l'aminopeptidase N - angiotensine IV, qui ont une activité biologique. L'angiotensine III stimule la production d'aldostérone par les glandes surrénales, a une activité inotrope positive. Angiotensine IV, vraisemblablement impliquée dans la régulation de l'hémostase.

On sait qu'en plus du RAAS du flux sanguin systémique, dont l'activation conduit à des effets à court terme (notamment vasoconstriction, augmentation de la pression artérielle, sécrétion d'aldostérone), il existe un RAAS local (tissulaire) dans divers organes et tissus, incl. dans le cœur, les reins, le cerveau, les vaisseaux sanguins. L'activité accrue du RAAS tissulaire détermine les effets à long terme de l'angiotensine II, qui se manifestent par des changements structurels et fonctionnels dans les organes cibles et conduisent au développement de processus pathologiques tels que l'hypertrophie myocardique, la myofibrose, les lésions vasculaires athéroscléreuses du cerveau, les lésions rénales, etc..

Il a maintenant été montré que chez l'homme, en plus de la voie dépendante de l'ECA pour la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, il existe des voies alternatives impliquant les chymases, la cathepsine G, la tonine et d'autres sérine protéases. Les chymases, ou protéases de type chymotrypsine, sont des glycoprotéines d'un poids moléculaire d'environ 30 000. Les chymases ont une spécificité élevée pour l'angiotensine I. Dans différents organes et tissus, des voies de formation d'angiotensine II dépendent de l'ACE ou d'autres voies de formation d'angiotensine II. Ainsi, dans le tissu du myocarde humain, la sérine protéase cardiaque, son ADN et son ARNm ont été trouvés. De plus, la plus grande quantité de cette enzyme est contenue dans le myocarde ventriculaire gauche, où la voie de la chymase représente plus de 80%. La formation d'angiotensine II dépendante de la chimiase prévaut dans l'interstitium myocardique, l'adventice et les milieux vasculaires, tandis que dépendante de l'ECA - dans le plasma sanguin.

L'angiotensine II peut également être formée directement à partir de l'angiotensinogène par des réactions catalysées par l'activateur tissulaire du plasminogène, la tonine, la cathepsine G, etc..

On pense que l'activation de voies alternatives pour la formation de l'angiotensine II joue un rôle important dans les processus de remodelage cardiovasculaire..

Les effets physiologiques de l'angiotensine II, comme d'autres angiotensines biologiquement actives, sont réalisés au niveau cellulaire via des récepteurs spécifiques de l'angiotensine.

À ce jour, l'existence de plusieurs sous-types de récepteurs de l'angiotensine a été établie: AT1, À2, À3 et AT4 et etc.

Chez l'homme, deux sous-types de récepteurs de l'angiotensine II couplés à la membrane et couplés aux protéines G ont été identifiés et les plus étudiés - les sous-types AT1 et AT2.

À1-les récepteurs sont localisés dans divers organes et tissus, principalement dans les muscles lisses vasculaires, le cœur, le foie, le cortex surrénalien, les reins, les poumons, dans certaines zones du cerveau.

La plupart des effets physiologiques de l'angiotensine II, y compris les effets indésirables, sont médiés par l'AT1-récepteurs:

- vasoconstriction artérielle, incl. vasoconstriction des artérioles des glomérules rénaux (en particulier des efférents), augmentation de la pression hydraulique dans les glomérules rénaux,

- augmentation de la réabsorption du sodium dans les tubules rénaux proximaux,

- sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien,

- sécrétion de vasopressine, d'endothéline-1,

- augmentation de la libération de noradrénaline par les terminaisons nerveuses sympathiques, activation du système sympathico-surrénalien,

- prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires, hyperplasie intimale, hypertrophie des cardiomyocytes, stimulation des processus de remodelage vasculaire et cardiaque.

Dans l'hypertension artérielle dans le contexte d'une activation excessive du RAAS, à médiation AT1-les effets sur les récepteurs de l'angiotensine II contribuent directement ou indirectement à une augmentation de la pression artérielle. De plus, la stimulation de ces récepteurs s'accompagne de l'effet néfaste de l'angiotensine II sur le système cardiovasculaire, notamment le développement de l'hypertrophie myocardique, l'épaississement des parois artérielles, etc..

Effets médiés par AT de l'angiotensine II2-les récepteurs n'ont été découverts que ces dernières années.

Un grand nombre d'AT2-récepteurs trouvés dans les tissus fœtaux (y compris le cerveau). Dans la période postnatale, le nombre d'AT2-les récepteurs dans les tissus humains diminuent. Etudes expérimentales, en particulier chez des souris chez lesquelles le gène codant pour l'AT a été perturbé2-récepteurs, suggèrent leur participation aux processus de croissance et de maturation, y compris la prolifération et la différenciation cellulaires, le développement des tissus embryonnaires, ainsi que la formation d'un comportement exploratoire.

À2-les récepteurs se trouvent dans le cœur, les vaisseaux sanguins, les glandes surrénales, les reins, certaines zones du cerveau, les organes reproducteurs, incl. dans l'utérus, les follicules ovariens atrisés, ainsi que dans les plaies cutanées. Il a été démontré que le nombre d'AT2-les récepteurs peuvent augmenter avec des lésions tissulaires (y compris des vaisseaux sanguins), un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque. On suppose que ces récepteurs peuvent être impliqués dans les processus de régénération tissulaire et de mort cellulaire programmée (apoptose).

Des études récentes montrent que les effets cardiovasculaires de l'angiotensine II médiés par l'AT2-récepteurs, opposés aux effets provoqués par l'excitation AT1-récepteurs, et sont relativement faiblement exprimés. AT stimulation2-récepteurs accompagnés de vasodilatation, inhibition de la croissance cellulaire, incl. suppression de la prolifération cellulaire (cellules endothéliales et musculaires lisses de la paroi vasculaire, fibroblastes, etc.), inhibition de l'hypertrophie des cardiomyocytes.

Le rôle physiologique des récepteurs de l'angiotensine II de type II (AT2) chez l'homme et leur relation avec l'homéostasie cardiovasculaire n'est actuellement pas entièrement comprise.

Des antagonistes AT hautement sélectifs ont été synthétisés2-récepteurs (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), qui sont utilisés dans les études expérimentales du RAAS.

Les autres récepteurs de l'angiotensine et leur rôle chez l'homme et l'animal sont mal connus..

Les sous-types AT ont été isolés de la culture de cellules de mésangium de rat1-récepteurs - AT1a et AT1b, d'affinité différente pour les agonistes peptidiques de l'angiotensine II (ces sous-types n'ont pas été trouvés chez l'homme). AT isolé du placenta de rats1s-un sous-type de récepteurs dont le rôle physiologique n'est pas encore clair.

À3-des récepteurs ayant une affinité pour l'angiotensine II se trouvent sur les membranes des neurones, leur fonction est inconnue. À4-les récepteurs se trouvent sur les cellules endothéliales. En interagissant avec ces récepteurs, l'angiotensine IV stimule la libération de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1 à partir de l'endothélium. À4-des récepteurs se trouvent également sur les membranes des neurones, incl. dans l'hypothalamus, vraisemblablement dans le cerveau, ils interviennent dans les fonctions cognitives. Tropicité à AT4-récepteurs, en plus de l'angiotensine IV, contient également de l'angiotensine III.

Des études à long terme du RAAS ont non seulement révélé l'importance de ce système dans la régulation de l'homéostasie, dans le développement de la pathologie cardiovasculaire, l'effet sur les fonctions des organes cibles, parmi lesquels les plus importants sont le cœur, les vaisseaux sanguins, les reins et le cerveau, mais ont également conduit à la création de médicaments, agissant délibérément sur les liens individuels du RAAS.

La base scientifique de la création de médicaments agissant en bloquant les récepteurs de l'angiotensine était l'étude des inhibiteurs de l'angiotensine II. Des études expérimentales montrent que les antagonistes de l'angiotensine II capables de bloquer sa formation ou son action et ainsi de réduire l'activité du RAAS sont des inhibiteurs de la formation de l'angiotensinogène, des inhibiteurs de la synthèse de la rénine, des inhibiteurs de la formation ou de l'activité de l'ECA, des anticorps, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, y compris des composés synthétiques non peptidiques bloquant spécifiquement les anticorps1-récepteurs, etc..

Le premier bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II, introduit dans la pratique thérapeutique en 1971, était la saralazine, un composé peptidique de structure similaire à l'angiotensine II. La saralazine a bloqué l'action pressive de l'angiotensine II et abaissé le tonus des vaisseaux périphériques, diminué la teneur plasmatique en aldostérone et abaissé la tension artérielle. Cependant, au milieu des années 70, l'expérience de l'utilisation de la saralazine a montré qu'elle avait les propriétés d'un agoniste partiel et dans certains cas donne un effet peu prévisible (sous forme d'hypotension excessive ou d'hypertension). Dans le même temps, un bon effet hypotenseur s'est manifesté dans des conditions associées à un taux élevé de rénine, alors que dans le contexte d'un faible taux d'angiotensine II ou d'une injection rapide de pression artérielle augmentée. En raison de la présence de propriétés agonistes, ainsi qu'en raison de la complexité de la synthèse et de la nécessité d'une administration parentérale, la saralazine n'a pas fait l'objet d'une large utilisation pratique..

Au début des années 90, le premier antagoniste AT sélectif non peptidique a été synthétisé1-récepteur, efficace lorsqu'il est pris par voie orale - losartan, qui a reçu une utilisation pratique comme antihypertenseur.

Actuellement, plusieurs anticorps sélectifs non peptidiques synthétiques sont utilisés ou font l'objet d'essais cliniques dans la pratique médicale mondiale.1-bloquants - valsartan, irbésartan, candésartan, losartan, telmisartan, éprosartan, olmésartan médoxomil, azilsartan médoxomil, zolarsartan, tazosartan (le zolarsartan et le tazosartan ne sont pas encore enregistrés en Russie).

Il existe plusieurs classifications des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II: par structure chimique, caractéristiques pharmacocinétiques, mécanisme de liaison aux récepteurs, etc..

Par structure chimique, bloqueurs AT non peptidiques1-les récepteurs peuvent être divisés en 3 groupes principaux:

- dérivés biphényliques du tétrazole: losartan, irbésartan, candésartan, valsartan, tazosartan;

- composés biphényl non tétrazole - telmisartan;

- composés non phényliques non tétrazoliques - éprosartan.

Par la présence d'une activité pharmacologique, les antagonistes AT1-les récepteurs sont divisés en formes posologiques actives et promédicaments. Ainsi, le valsartan, l'irbésartan, le telmisartan, l'éprosartan ont eux-mêmes une activité pharmacologique, tandis que le candésartan cilexétil ne devient actif qu'après des transformations métaboliques dans le foie..

De plus, AT1-les inhibiteurs diffèrent selon la présence ou l'absence de métabolites actifs. Des métabolites actifs se trouvent dans le losartan et le tazosartan. Par exemple, le métabolite actif du losartan, EXP-3174, a un effet plus fort et plus durable que le losartan (en termes d'activité pharmacologique, EXP-3174 dépasse le losartan de 10 à 40 fois).

Par le mécanisme de liaison aux récepteurs, les antagonistes AT1-les récepteurs (ainsi que leurs métabolites actifs) sont divisés en antagonistes compétitifs et non compétitifs de l'angiotensine II. Ainsi, le losartan et l'éprosartan se lient de manière réversible à l'AT1-récepteurs et sont des antagonistes compétitifs (c'est-à-dire que dans certaines conditions, par exemple, avec une augmentation du niveau d'angiotensine II en réponse à une diminution du BCC, ils peuvent être déplacés des sites de liaison), tandis que le valsartan, l'irbésartan, le candésartan, le telmisartan, ainsi que le métabolite actif du losartan EXP −3174 agissent comme des antagonistes non compétitifs et se lient de manière irréversible aux récepteurs.

L'action pharmacologique des médicaments de ce groupe est due à l'élimination des effets cardiovasculaires de l'angiotensine II, incl. vasopresseur.

On pense que l'effet antihypertenseur et d'autres effets pharmacologiques des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II se réalisent de plusieurs manières (une directe et plusieurs indirectes).

Le principal mécanisme d'action des médicaments de ce groupe est associé au blocage de l'AT1-récepteurs. Tous sont des antagonistes AT hautement sélectifs.1-récepteurs. Il a été démontré que leur affinité pour AT1- dépasse celui de AT2-récepteurs d'un facteur de mille: pour le losartan et l'éprosartan - plus de 1000 fois, le telmisartan - plus de 3000, l'irbésartan - 8,5 mille, le métabolite actif du losartan EXP-3174 et du candésartan - 10 mille, l'olmésartan - 12, 5 mille, valsartan - 20 mille fois.

AT blocus1-les récepteurs empêchent le développement des effets de l'angiotensine II, médiés par ces récepteurs, ce qui empêche l'effet indésirable de l'angiotensine II sur le tonus vasculaire et s'accompagne d'une diminution de la pression artérielle élevée. L'utilisation à long terme de ces médicaments entraîne un affaiblissement des effets prolifératifs de l'angiotensine II sur les cellules musculaires lisses vasculaires, les cellules mésangiales, les fibroblastes, une diminution de l'hypertrophie des cardiomyocytes, etc..

On sait que AT1-les récepteurs des cellules de l'appareil juxtaglomérulaire des reins sont impliqués dans la régulation de la libération de rénine (selon le principe de rétroaction négative). AT blocus1-les récepteurs provoquent une augmentation compensatoire de l'activité de la rénine, une augmentation de la production d'angiotensine I, d'angiotensine II, etc..

Dans les conditions d'une teneur accrue en angiotensine II dans le contexte d'un blocage AT1-récepteurs, les propriétés protectrices de ce peptide se manifestent, qui sont réalisées grâce à la stimulation de l'AT2-récepteurs et exprimé en vasodilatation, ralentissement des processus prolifératifs, etc..

De plus, dans le contexte d'une augmentation du taux d'angiotensines I et II, la formation d'angiotensine- (1-7) se produit. L'angiotensine- (1–7) est formée à partir de l'angiotensine I sous l'action de l'endopeptidase neutre et de l'angiotensine II sous l'action de la prolyl endopeptidase et est un autre peptide effecteur du RAAS, qui a des effets vasodilatateurs et natriurétiques. Les effets de l'angiotensine- (1-7) sont médiés par ce que l'on appelle, non encore identifié, ATX récepteurs.

Des études récentes sur le dysfonctionnement endothélial dans l'hypertension suggèrent que les effets cardiovasculaires des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine peuvent également être associés à la modulation endothéliale et aux effets sur la production d'oxyde nitrique (NO). Les données expérimentales obtenues et les résultats des études cliniques individuelles sont plutôt contradictoires. Peut-être dans le contexte du blocus AT1-récepteurs, augmente la synthèse dépendante de l'endothélium et la libération d'oxyde nitrique, ce qui favorise la vasodilatation, une diminution de l'agrégation plaquettaire et une diminution de la prolifération cellulaire.

Ainsi, le blocus spécifique de AT1-Les récepteurs permettent un effet antihypertenseur et organoprotecteur prononcé. Dans le contexte du blocus AT1-récepteurs, l'effet indésirable de l'angiotensine II (et de l'angiotensine III, qui a une affinité pour les récepteurs de l'angiotensine II) sur le système cardiovasculaire est inhibé et, vraisemblablement, son effet protecteur se manifeste (en stimulant l'AT2-récepteurs), et l'action de l'angiotensine- (1-7) se développe en stimulant l'ATX -récepteurs. Tous ces effets contribuent à la vasodilatation et à l'affaiblissement de l'action proliférative de l'angiotensine II sur les cellules vasculaires et cardiaques..

Antagonistes AT1-les récepteurs peuvent pénétrer la barrière hémato-encéphalique et inhiber l'activité des processus médiateurs dans le système nerveux sympathique. Blocage des AT présynaptiques1-récepteurs des neurones sympathiques du système nerveux central, ils inhibent la libération de noradrénaline et réduisent la stimulation des récepteurs adrénergiques des muscles lisses vasculaires, ce qui conduit à une vasodilatation. Des études expérimentales montrent que ce mécanisme supplémentaire d'action vasodilatatrice est plus caractéristique de l'éprosartan. Les données sur l'effet du losartan, de l'irbésartan, du valsartan, etc. sur le système nerveux sympathique (qui se manifeste à des doses dépassant les doses thérapeutiques) sont très contradictoires.

Tous les bloqueurs des récepteurs AT1 agissent progressivement, l'effet antihypertenseur se développe en douceur, quelques heures après la prise d'une dose unique, et dure jusqu'à 24 heures. Avec une utilisation régulière, un effet thérapeutique prononcé est généralement obtenu après 2 à 4 semaines (jusqu'à 6 semaines) de traitement.

Les caractéristiques de la pharmacocinétique des médicaments de ce groupe rendent leur utilisation par les patients commode. Ces médicaments peuvent être pris avec ou sans nourriture. Une seule dose suffit pour procurer un bon effet hypotenseur pendant la journée. Ils sont également efficaces chez les patients de sexe et d'âge différents, y compris les patients de plus de 65 ans.

Les études cliniques montrent que tous les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine ont un effet antihypertenseur élevé et un effet organoprotecteur prononcé, une bonne tolérance. Cela leur permet d'être utilisés, avec d'autres médicaments antihypertenseurs, pour le traitement de patients atteints de pathologie cardiovasculaire..

La principale indication de l'utilisation clinique des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est le traitement de l'hypertension artérielle de gravité variable. Monothérapie possible (pour l'hypertension artérielle légère) ou en association avec d'autres antihypertenseurs (pour les formes modérées et sévères).

Actuellement, selon les recommandations de l'OMS / IOG (International Society for Hypertension), la préférence est donnée à la polythérapie. Le plus rationnel pour les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est leur association avec des diurétiques thiazidiques. L'ajout d'un diurétique à de faibles doses (p. Ex., 12,5 mg d'hydrochlorothiazide) peut améliorer l'efficacité du traitement, comme en témoignent les résultats d'essais multicentriques randomisés. Des préparations ont été créées qui incluent cette association - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide), Co-diovan (valsartan + hydrochlorothiazide), Coaprovel (irbésartan + hydrochlorothiazide), Atakand Plus (candésartan + hydrochlorothiazide) (télicardique + hydrochlorothiazide), Micard Plus.

Un certain nombre d'études multicentriques (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, etc.) ont montré l'efficacité de l'utilisation de certains antagonistes AT1-récepteurs en CHF. Les résultats de ces études sont ambigus, mais en général, ils indiquent une efficacité élevée et une meilleure tolérance (par rapport aux inhibiteurs de l'ECA).

Les résultats des études expérimentales et cliniques indiquent que les antagonistes des récepteurs AT1-sous-type non seulement empêchent les processus de remodelage cardiovasculaire, mais provoquent également le développement inverse de l'hypertrophie ventriculaire gauche (LVH). En particulier, il a été montré qu'avec un traitement à long terme par losartan chez les patients, il y avait une tendance à une diminution de la taille du ventricule gauche dans la systole et la diastole, une augmentation de la contractilité myocardique. Une régression de la LVH a été observée avec l'utilisation à long terme du valsartan et de l'éprosartan chez les patients souffrant d'hypertension artérielle. Certains bloqueurs des récepteurs du sous-type AT1 trouvé la capacité d'améliorer la fonction rénale, incl. avec néphropathie diabétique, ainsi que des indicateurs d'hémodynamique centrale en CHF. Bien que les observations cliniques concernant l'effet de ces agents sur les organes cibles soient peu nombreuses, les recherches dans ce domaine se poursuivent activement.

Contre-indications à l'utilisation des inhibiteurs de l'angiotensine AT1-les récepteurs sont l'hypersensibilité individuelle, la grossesse, l'allaitement.

Les données obtenues dans des expériences sur des animaux indiquent que les agents qui ont un effet direct sur le RAAS peuvent causer des dommages au fœtus, la mort du fœtus et du nouveau-né. L'effet sur le fœtus au cours des trimestres II et III de la grossesse est particulièrement dangereux, car développement possible d'hypotension, d'hypoplasie du crâne, d'anurie, d'insuffisance rénale et de décès chez le fœtus. Indications directes du développement de tels défauts lors de la prise de bloqueurs AT1-il n'y a pas de récepteurs, cependant, les fonds de ce groupe ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse, et si une grossesse est détectée pendant le traitement, leur prise doit être interrompue.

Il n'y a pas d'informations sur la capacité des bloqueurs AT1-les récepteurs pénètrent dans le lait maternel des femmes. Cependant, lors d'expériences sur des animaux, il a été constaté qu'ils pénètrent dans le lait des rates allaitantes (dans le lait des rats, on trouve des concentrations importantes non seulement des substances elles-mêmes, mais également de leurs métabolites actifs). À cet égard, les bloqueurs AT1-les récepteurs ne sont pas utilisés chez les femmes qui allaitent, et si un traitement est nécessaire pour la mère, l'allaitement est arrêté.

Vous devez vous abstenir d'utiliser ces médicaments dans la pratique pédiatrique, car la sécurité et l'efficacité de leur utilisation chez les enfants n'ont pas été déterminées..

Pour le traitement avec des antagonistes AT1 récepteurs de l'angiotensine, il existe un certain nombre de limitations. La prudence est de rigueur chez les patients présentant une diminution du CBC et / ou une hyponatrémie (pendant le traitement par diurétiques, restriction de la consommation de sel avec un régime alimentaire, diarrhée, vomissements), ainsi que chez les patients sous hémodialyse, car le développement d'une hypotension symptomatique est possible. L'évaluation du rapport bénéfice / risque est nécessaire chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire due à une sténose bilatérale de l'artère rénale ou à une sténose de l'artère rénale d'un rein solitaire. une inhibition excessive du RAAS dans ces cas augmente le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale. Il doit être utilisé avec prudence en cas de sténose aortique ou mitrale, de cardiomyopathie obstructive hypertrophique. Dans un contexte d'insuffisance rénale, une surveillance des taux sériques de potassium et de créatinine est nécessaire. Non recommandé pour les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire, car dans ce cas, les médicaments qui inhibent le RAAS sont inefficaces. Les données sur l'utilisation chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère (par exemple, cirrhose) sont insuffisantes.

Les effets indésirables rapportés jusqu'ici avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II sont généralement légers, transitoires et justifient rarement l'arrêt du traitement. L'incidence globale des effets secondaires est comparable à celle du placebo, comme en témoignent les résultats des études contrôlées par placebo. Les effets indésirables les plus courants sont des maux de tête, des étourdissements, une faiblesse générale, etc..

Lors de la prise de médicaments de ce groupe, il n'y a aucun effet de l'hypotension de la première dose, qui se produit lors de la prise d'inhibiteurs de l'ECA, et l'annulation soudaine ne s'accompagne pas du développement d'une hypertension de rebond.

Les résultats des études multicentriques contrôlées par placebo montrent une efficacité élevée et une bonne tolérance aux antagonistes AT1-récepteurs de l'angiotensine II. Cependant, alors que leur utilisation est limitée par le manque de données sur les effets à long terme de leur utilisation. Selon les experts de l'OMS / MTF, leur utilisation pour le traitement de l'hypertension artérielle est conseillée en cas d'intolérance aux IEC, notamment en cas d'indication d'antécédents de toux due aux IEC..

De nombreuses études cliniques sont en cours, y compris. et multicentrique, consacrée à l'étude de l'efficacité et de la sécurité de l'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, de leur effet sur la mortalité, la durée et la qualité de vie des patients et en comparaison avec les antihypertenseurs et autres médicaments dans le traitement de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance cardiaque chronique, de l'athérosclérose, etc..

Agonistes et antagonistes des récepteurs

Agonistes et antagonistes [modifier | modifier le code]

La source: «Pharmacologie visuelle».
Auteur: X. Lyulman. Par. avec lui. Publ.: M.: Mir, 2008.

L'agoniste (Fig. A) a une affinité pour le récepteur, modifie la protéine du récepteur, qui à son tour affecte la fonction de la cellule («activité interne»). L'efficacité biologique des agonistes, c'est-à-dire leur effet sur la fonction cellulaire, dépend de la mesure dans laquelle l'activation du récepteur peut affecter la transduction du signal dans la cellule..

Considérons deux agonistes, A et C (figure B). L'agoniste A peut produire un effet maximal même lorsqu'une partie des récepteurs se lie. Un agoniste B avec la même affinité, mais avec une capacité limitée à activer le récepteur (activité intrinsèque limitée) et à influencer la transmission du signal, peut se lier à tous les récepteurs, mais n'a qu'un effet limité, c'est-à-dire qu'il présente une efficacité limitée. L'agoniste B est un agoniste partiel. Le potentiel agoniste est caractérisé par une concentration CE50 à laquelle la moitié de l'effet maximum est atteint.

Les antagonistes (A) affaiblissent l'action des agonistes: ils agissent "de manière antagoniste". Les antagonistes complets ont une affinité pour les récepteurs, mais leur connexion n'entraîne pas de changement de la fonction cellulaire (manque d'activité interne). Avec l'utilisation simultanée d'un agoniste et d'un antagoniste complet, le résultat de leur action compétitive est déterminé par l'affinité et la concentration de chacune de ces substances. Ainsi, avec une augmentation de la concentration de l'agoniste, malgré l'opposition de l'antagoniste, le plein effet peut être obtenu (figure B): c'est-à-dire, en présence de l'antagoniste, la courbe de concentration de l'agoniste - l'effet se déplace vers la droite le long de l'abscisse vers des valeurs de concentration plus élevées. Modèle du mécanisme d'action moléculaire des agonistes / antagonistes (A)

L'agoniste induit une transition vers la conformation active. L'agoniste se lie au récepteur inactif et favorise sa transition vers la conformation active. L'antagoniste se lie à un récepteur inactif sans changer sa conformation.

L'agoniste stabilise la conformation active émergeant spontanément. Le récepteur peut devenir spontanément actif. Cependant, la probabilité statistique d'un tel événement est très faible. L'agoniste se lie sélectivement aux récepteurs dans une conformation active et maintient cet état du récepteur. L'antagoniste a une affinité pour les récepteurs «inactifs» et maintient leur conformation. S'il n'y a pratiquement pas d'activité spontanée du récepteur, l'administration de l'antagoniste ne conduit pas à un effet significatif. Si le système a une activité spontanée élevée, l'antagoniste a l'effet inverse de l'agoniste: un agoniste inverse. Un «vrai» antagoniste sans activité intrinsèque a la même affinité pour les récepteurs actifs et inactifs et n'affecte pas l'activité initiale de la cellule. L'agoniste partiel se lie non seulement sélectivement au récepteur actif, mais peut se lier partiellement à la forme inactive. Autres formes d'action antagoniste

Antagonisme allostérique. L'antagoniste se lie à un récepteur en dehors de la zone de liaison de l'agoniste et diminue l'affinité de l'agoniste pour ce récepteur. Avec le synergisme allostérique, l'affinité des agonistes est améliorée.

Antagonisme fonctionnel. Deux agonistes, via des récepteurs différents, affectent le même paramètre (par exemple, la lumière des bronches) dans des directions opposées (l'adrénaline provoque une expansion, l'histamine - rétrécissement).

Effet des antagonistes des récepteurs de la dopamine sur la fonction motrice du tractus gastro-intestinal

L'étude des mécanismes de l'influence de la dopamine sur la fonction motrice du tube digestif a permis d'introduire en pratique l'une des classes les plus efficaces de médicaments gastro-entérologiques - les antagonistes sélectifs des récepteurs D2, les plus étudiés et les plus efficaces.

L'étude des mécanismes de l'influence de la dopamine sur la fonction motrice du tube digestif a permis de mettre en pratique l'une des classes les plus efficaces de préparations gastro-entérologiques - les antagonistes sélectifs des récepteurs D2, le plus étudié et le plus efficace est le domperidon.

La dopamine est un neurotransmetteur catécholamine qui régule diverses fonctions des systèmes nerveux central et périphérique, notamment le comportement, la synthèse et la libération d'hormones et de neurotransmetteurs, ainsi que la pression artérielle et le transport intracellulaire d'ions [1]. Le rôle de l'innervation dopaminergique dans la régulation de l'activité du tractus gastro-intestinal (GIT) par rapport à celui du système nerveux a été moins étudié. Il existe encore des controverses sur la source de dopamine (neuronale ou non neuronale) dans le tractus gastro-intestinal [2-4]. Néanmoins, les médicaments antidopaminergiques, en particulier la dompéridone, sont utilisés de manière extrêmement efficace depuis de nombreuses années pour corriger des troubles de la fonction motrice des parties supérieures du système digestif comme la dyspepsie fonctionnelle (FD), une altération de la vidange gastrique d'origines diverses, des nausées et des vomissements. Des études des effets de la dopamine sur diverses fonctions cérébrales ont conduit à l'hypothèse de l'existence de plusieurs sous-types de récepteurs de la dopamine. Les premières recherches ont identifié deux classes de récepteurs: D1 et D2. Une autre hétérogénéité des récepteurs a été étudiée à l'aide d'une méthode de clonage qui a montré l'existence d'au moins cinq sous-types de récepteurs de la dopamine (D1-RÉcinq) [5, 6]. Cette revue se concentre sur le rôle du système dopaminergique dans la régulation du tractus gastro-intestinal et se concentre sur D2-sous-type de récepteurs de la dopamine. En particulier, les manifestations cliniques du blocage D sont discutées.2-récepteurs d'un médicament procinétique aussi efficace que la dompéridone, y compris dans le tractus gastro-intestinal (effet thérapeutique procinétique) et le système nerveux central (effet antiémétique).

De nombreuses études histochimiques et immunohistochimiques de la structure de la paroi du tube intestinal de mammifères ont mis en évidence la présence de plusieurs populations de neurones contenant des amines pouvant participer à la régulation de la motilité gastro-intestinale. Ces groupes de neurones comprennent, entre autres, les neurones noradrénergiques dérivés du système nerveux sympathique extra-organique. Ils contiennent de la dopamine, qui agit comme un produit métabolique intermédiaire dans la formation de la norépinéphrine [3]. Dans le même temps, une quantité importante de dopamine dans le corps n'est pas convertie en d'autres catécholamines, ce qui suggère l'existence d'un système dopaminergique périphérique, indépendant du système noradrénergique sympathique [7]. Le tissu gastrique du cobaye produit spontanément de la dopamine en une quantité comparable à celle des neurones dopaminergiques centraux. La libération de dopamine est augmentée par stimulation électrique transmurale par un mécanisme sensible à la tétrodotoxine (un bloqueur des canaux neuronaux Na +) et dépend de la concentration de Ca 2+ extracellulaire, suggérant un mécanisme de libération neuronale [8]. Une quantité importante de dopamine est synthétisée dans le corps humain, dans les tissus du tractus gastro-intestinal, de la rate et du pancréas [4]. La comparaison de la quantité de dopamine et de ses métabolites synthétisés dans les organes internes avec le volume éliminé par les reins indique que jusqu'à 46% de la dopamine formée dans le corps n'est pas métabolisée en norépinéphrine. La source de cette quantité importante de dopamine est en partie représentée par des cellules non neuronales du système paracrine dopaminergique dans la muqueuse gastro-intestinale [4].

La dopamine elle-même et les agonistes des récepteurs de la dopamine peuvent avoir des effets à la fois inhibiteurs et stimulants sur la fonction motrice du tube digestif (Fig.). L'effet inhibiteur consiste en un relâchement de la couche musculaire de la paroi et une inhibition du péristaltisme du tube digestif, observés de l'œsophage au gros intestin [2]. Il existe des études convaincantes démontrant la capacité de la dopamine à entraîner un relâchement de la paroi de l'estomac lors d'expériences sur des chiens vivants [9]. Beaucoup moins souvent, en comparaison avec l'inhibiteur, l'effet stimulant de la dopamine peut être observé [2].

À ce jour, les gènes codant pour cinq sous-types de récepteurs dopaminergiques ont été étudiés. Ces cinq récepteurs de la dopamine appartiennent à la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G et sont structurellement caractérisés par la présence de sept domaines transmembranaires qui se lient à la dopamine. De ces cinq sous-types, D1- et Dcinq-les récepteurs sont regroupés dans la sous-famille D1-récepteurs similaires, car ils ont jusqu'à 80% de séquences d'acides aminés homologues dans les domaines transmembranaires. De même, les récepteurs D2, ré3 et D4, présentant également une similitude significative, sont classés comme membres de la sous-famille D2-récepteurs similaires. Ces deux sous-familles diffèrent en ce que l'activation de D1-de ces récepteurs stimule la production d'adénylate cyclase, tandis que l'activation de D2-ces récepteurs inhibent de tels [10]. ré1-les récepteurs sont situés principalement sur la membrane postsynaptique des cellules effectrices, tandis que D2-les récepteurs sont localisés à la fois post- et présynaptiquement. Dans ce dernier cas, ils ont un effet modulateur négatif sur la libération d'acétylcholine par les terminaisons nerveuses cholinergiques internes [11].

Une preuve convaincante que la dopamine joue un rôle essentiel dans la régulation de la motilité gastro-intestinale est le fait que les antagonistes des récepteurs de la dopamine stimulent activement la fonction motrice du tractus gastro-intestinal de l'œsophage au côlon. La dompéridone, un antagoniste sélectif D2-les récepteurs, en particulier, améliorent considérablement la coordination antroduodénale [12]. Il a également été constaté que ce médicament bloque l'effet inhibiteur de la dopamine sur la motilité gastrique [13] et augmente l'activité contractile du côlon chez des volontaires sains [14].

Dans les modèles animaux, la stimulation D2-les récepteurs de la dopamine (à l'aide de l'apomorphine ou directement de la dopamine) au niveau de la zone de déclenchement sont largement utilisés pour étudier les vomissements et les modifications connexes de l'activité motrice du tractus gastro-intestinal [15–17]. Le vomissement (c'est-à-dire l'expulsion forcée du contenu gastro-intestinal par la bouche) est un processus hautement organisé, coordonné par le centre du vomissement, qui reçoit des impulsions de plusieurs champs récepteurs périphériques et centraux. Ce processus comprend les événements suivants. La relaxation de l'estomac commence quelques minutes avant l'apparition de la contraction rétrograde géante (HRC) de l'intestin grêle [17] et atteint son maximum au moment où la HRC est atteinte dans l'antre. Le HRC apparaît dans la partie médiane de l'intestin grêle et se déplace vers l'antre à une vitesse de 5 à 10 cm / sec. Son apparition est précédée par l'inhibition du péristaltisme de l'intestin grêle et la disparition des ondes lentes [16, 18]. Après le passage du GDS, des phases d'augmentation et de diminution du tonus intestinal suivent. Ces changements de motilité accompagnent toujours les vomissements, mais ils peuvent également être observés indépendamment de celui-ci [16, 18]. Le blocage de l'activité locomotrice rétrograde qui accompagne les nausées et les vomissements peut contribuer à l'effet procinétique global des médicaments antidopaminergiques.

L'hypothèse selon laquelle le blocage des récepteurs de la dopamine peut conduire à un effet procinétique est justifiée dans les observations qui indiquent une très large distribution de dopamine dans la paroi du tube digestif, où elle a un effet distinct sur la motilité: diminue le tonus du sphincter œsophagien inférieur, diminue le tonus de la paroi de l'estomac, réduit la pression intragastrique et inhibe la coordination gastroduodénale [19]. Par conséquent, le blocage des données inhibant D2-les antagonistes sélectifs des récepteurs de la dopamine ont un effet procinétique. De plus, la dompéridone peut supposer la présence d'un autre mécanisme expliquant son effet procinétique. Un certain nombre d'études ont démontré l'effet inhibiteur de la dopamine sur la contraction stimulée des cellules musculaires lisses gastriques chez le cobaye, causée par l'activation des récepteurs alpha-2-adrénergiques [20]. On a découvert par la suite que la dopamine inhibe la libération d'acétylcholine dans l'estomac des cobayes en activant le D présynaptique2-récepteurs, et cet effet est réduit avec l'utilisation de la dompéridone, qui, à son tour, stimule clairement la contraction de la paroi de l'estomac [21]. Ainsi, au moins dans les modèles animaux, la présence d'un mécanisme cholinergique d'action procinétique de la dompéridone a été mise en évidence.

La dompéridone, en tant que médicament antidopaminergique à effet procinétique, a trouvé une application dans la pratique clinique dans le traitement des troubles dyspeptiques et des nausées et est indiquée dans le traitement des patients atteints de MP, de gastroparésie d'origines diverses, y compris les diabétiques, ainsi que pour la prévention et le soulagement des nausées et vomissements..

De nombreuses études cliniques ont été menées pour démontrer l'efficacité de la dompéridone dans le traitement de ces affections [22, 23]. Une analyse détaillée de ces études dépasse le cadre de ce travail, mais, parmi elles, il faut néanmoins citer les travaux de Sturm, qui ont prouvé la plus grande efficacité de la dompéridone par rapport au métoclopramide dans le traitement de la gastroparésie [24], ainsi que la méta-analyse menée par V. Van Zanten et al.., qui a démontré l'efficacité de la dompéridone dans le traitement de la FD et a établi sa septuple supériorité par rapport au placebo - odds ratio (OR) 7,0 (IC à 95%, 3,6-16) [25]. Cela fait sans aucun doute de Motilium® (dompéridone d'origine) le médicament de choix dans le traitement des patients atteints de FD..

Motilium® (le dompéridone d'origine) pénètre mal la barrière hémato-encéphalique, ce qui, d'une part, souligne sa sécurité, d'autre part, en fait le médicament de choix pour la prévention et l'élimination des nausées, y compris celles induites par l'utilisation de la L-DOPA chez les patients atteints de la maladie de Parkinson [26 ], pendant la chimiothérapie, après la chirurgie, avec la migraine. Les troubles extrapyramidaux liés à l'utilisation de la dompéridone sont rares, contrairement à d'autres médicaments de ce groupe, en particulier le métoclopramide [27-29].

Ainsi, l'étude des mécanismes de l'effet de la dopamine sur la fonction motrice du tube digestif, les caractéristiques du fonctionnement des récepteurs de la dopamine ont permis d'introduire en pratique l'une des classes les plus efficaces de médicaments gastro-entérologiques - les antagonistes sélectifs de D2-récepteurs. Le représentant le plus étudié de cette classe dans de nombreuses études ayant prouvé son efficacité en pratique clinique est le Motilium® (dompéridone d'origine).

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A.S. Trukhmanov, docteur en sciences médicales, professeur

GBOU VPO Premier MGMU eux. I.M.Schenov, Ministère de la santé et du développement social de Russie, Moscou

Comprendre les agonistes et antagonistes des récepteurs

Les substances qui ont une affinité peuvent avoir une activité intrinsèque.

Activité interne - la capacité d'une substance, lorsqu'elle interagit avec un récepteur, à le stimuler et ainsi provoquer certains effets.

En fonction de la présence d'une activité intrinsèque, les substances médicinales sont subdivisées en agonistes et antagonistes des récepteurs..

Les agonistes (du grec agonistes - rival, agon - lutte) ou mimétiques sont des substances ayant une affinité et une activité interne. Lorsqu'ils interagissent avec des récepteurs spécifiques, ils les stimulent, c'est-à-dire qu'ils provoquent une modification de la conformation des récepteurs, à la suite de laquelle une chaîne de réactions biochimiques se produit et certains effets pharmacologiques se développent..

Les agonistes complets, interagissant avec les récepteurs, provoquent l'effet maximal possible (ont l'activité intrinsèque maximale).

Les agonistes partiels, lorsqu'ils interagissent avec des récepteurs, provoquent un effet inférieur au maximum (n'ont pas d'activité intrinsèque maximale).

Les antagonistes (du grec antagonisme - rivalité, anit - contre, agon - lutte) sont des substances ayant une affinité, mais dépourvues d 'activité interne. En se liant aux récepteurs, ils interfèrent avec l'action des agonistes endogènes (neurotransmetteurs, hormones) sur ces récepteurs. Par conséquent, les antagonistes sont également appelés antagonistes des récepteurs. Les effets pharmacologiques des antagonistes sont dus à l'élimination ou à l'affaiblissement de l'action des agonistes endogènes de ces récepteurs. Cela produit des effets opposés à ceux des agonistes. Ainsi, l'acétylcholine provoque une bradycardie, et l'antagoniste des récepteurs M-cholinergiques l'atropine, éliminant l'effet de l'acétylcholine sur le cœur, augmente la fréquence cardiaque.

Si les antagonistes occupent les mêmes sites de liaison que les agonistes, ils peuvent se déplacer les uns les autres de la liaison aux récepteurs. ce type d'antagonisme est appelé antagonisme compétitif et les antagonistes sont appelés antagonistes compétitifs. L'antagonisme compétitif dépend de l'affinité comparative des substances concurrentes pour un récepteur donné et de leur concentration. À des concentrations suffisamment élevées, même une substance avec une faible affinité peut déplacer une substance avec une plus grande affinité de sa liaison au récepteur. Par conséquent, avec un antagonisme compétitif, l'effet de l'agoniste peut être entièrement restauré en augmentant sa concentration dans le milieu. L'antagonisme compétitif est souvent utilisé pour éliminer les effets toxiques des médicaments..

Des antagonistes partiels peuvent également entrer en compétition avec des agonistes complets pour les sites de liaison. En déplaçant les agonistes complets de la liaison aux récepteurs, les agonistes partiels réduisent leurs effets et peuvent donc être utilisés dans la pratique clinique à la place des antagonistes. Par exemple, des agonistes partiels des récepteurs b-adrénergiques (pindolol) ainsi que des antagonistes de ces récepteurs (propranolol, aténolol) sont utilisés dans le traitement de l'hypertension..

Un antagonisme non compétitif se développe lorsque l'antagoniste occupe les sites de liaison dits allostériques sur les récepteurs (sites de macromolécules qui ne sont pas des sites de liaison pour un agoniste, mais régulent l'activité des récepteurs). Les antagonistes non compétitifs modifient la conformation des récepteurs de telle manière qu'ils perdent la capacité d'interagir avec les agonistes. Dans le même temps, une augmentation de la concentration d'un agoniste ne peut pas conduire à une restauration complète de son effet. Un antagonisme non compétitif se produit également avec la liaison irréversible (covalente) d'une substance à un récepteur.

Certains médicaments combinent la capacité de stimuler un sous-type de récepteur et d'en bloquer un autre. Ces substances sont appelées agonistes - antagonistes (par exemple, butorphénol - un antagoniste μ et un agoniste des récepteurs opioïdes).

Autres «cibles» pour les drogues

Les autres «cibles» comprennent les canaux ioniques, les enzymes, les protéines de transport.

Canaux ioniques. L'une des principales «cibles» des médicaments sont les canaux ioniques voltage-dépendants, conduisant sélectivement Na +, Ca 2+, K + et d'autres ions ioniques à travers la membrane cellulaire. Contrairement aux canaux ioniques déclenchés par un récepteur, qui sont ouverts lorsqu'une substance interagit avec un récepteur, ces canaux sont régulés par un potentiel d'action (ils s'ouvrent lorsque la membrane cellulaire est dépolarisée). Les substances médicinales peuvent soit bloquer les canaux ioniques voltage-dépendants et ainsi perturber le flux d'ions à travers eux, soit s'activer, c'est-à-dire faciliter le passage des courants ioniques. La plupart des médicaments bloquent les canaux ioniques.

Les anesthésiques locaux bloquent les canaux Na + voltage-dépendants. De nombreux antiarythmiques (quinidine, lidocaïne, procaïnamide) font également partie des inhibiteurs des canaux Na +. Certains antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine) bloquent également les canaux Na + voltage-dépendants, et leur activité anticonvulsivante y est associée. Les bloqueurs des canaux sodiques interfèrent avec l'entrée de Na + dans la cellule et empêchent ainsi la dépolarisation de la membrane cellulaire.

Les inhibiteurs des canaux Ca 2+ (nifédipine, vérapamil, etc.) se sont révélés très efficaces dans le traitement de nombreuses maladies cardiovasculaires (hypertension, arythmies cardiaques, angine de poitrine). Les ions calcium participent à de nombreux processus physiologiques: dans la contraction des muscles lisses, la génération d'impulsions dans le nœud sinus-auriculaire et la conduction de l'excitation le long du nœud auriculo-ventriculaire, l'agrégation plaquettaire, etc. la relaxation des muscles lisses vasculaires, une diminution de la fréquence des contractions cardiaques et de la conduction AV, perturbent l'agrégation plaquettaire. Certains inhibiteurs calciques (nimodipine, cinnarizine) dilatent principalement les vaisseaux sanguins du cerveau et ont un effet neuroprotecteur (empêchent le flux d'ions calcium en excès dans les neurones).

Les activateurs et les inhibiteurs des canaux potassiques sont utilisés comme médicaments. Les activateurs des canaux potassiques (minoxidil) ont trouvé une application comme agents antihypertenseurs. Ils favorisent la libération d'ions potassium de la cellule, ce qui entraîne une hyperpolarisation de la membrane cellulaire et une diminution du tonus des muscles lisses vasculaires. Le résultat est une diminution de la pression artérielle. Des médicaments bloquant les canaux potassiques voltage-dépendants (amiodarone, sotalol) ont été utilisés dans le traitement des arythmies cardiaques. Ils empêchent la libération d'ions potassium des cardiomyocytes, ce qui augmente la durée du potentiel d'action et allonge la période réfractaire effective (ERP). Le blocage des canaux potassiques ATP-dépendants dans les cellules b du pancréas entraîne une augmentation de la sécrétion d'insuline; les bloqueurs de ces canaux (dérivés de sulfonylurée) sont utilisés comme agents antidiabétiques.

Enzymes. De nombreux médicaments sont des inhibiteurs d'enzymes. Les inhibiteurs de la MAO perturbent le métabolisme (désamination oxydative) des catécholamines (norépinéphrine, dopamine, sérotonine) et augmentent leur contenu dans le système nerveux central. Ce principe est à la base de l'action des antidépresseurs - les inhibiteurs de la MAO (par exemple, le nialamide). Le mécanisme d'action des anti-inflammatoires non stéroïdiens est associé à l'inhibition de la cyclooxygénase, en conséquence, la biosynthèse des protaglandines E diminue2 et moi2 et un effet anti-inflammatoire se développe. Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (agents anticholinestérases) empêchent l'hydrolyse de l'acétylcholine et augmentent sa teneur dans la fente synaptique. Les médicaments de ce groupe sont utilisés pour augmenter le tonus des organes musculaires lisses (tractus gastro-intestinal, vessie et muscles squelettiques).

Systèmes de transport Les substances médicinales peuvent agir sur les systèmes de transport (protéines de transport) qui transportent les molécules de certaines substances ou ions à travers les membranes cellulaires. Par exemple, les antidépresseurs tricycliques bloquent les protéines de transport qui transportent la norépinéphrine et la sérotonine à travers la membrane présynaptique des terminaisons nerveuses (bloquant l'absorption nerveuse inverse de la noradrénaline et de la sérotonine). Les glycosides cardiaques bloquent la Na + -, K + -ATPase des membranes des cardiomyocytes, qui transporte Na + des cellules en échange de K +.

Il existe d'autres cibles possibles pour les médicaments. Ainsi, les antiacides neutralisent l'acide chlorhydrique de l'estomac, ils sont utilisés pour l'augmentation de l'acidité du suc gastrique (gastrite hyperacide, ulcère d'estomac).

Les gènes sont une cible prometteuse pour les médicaments. À l'aide de médicaments à action sélective, il est possible d'influencer directement la fonction de certains gènes.