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Hyperplasie surrénale congénitale. 21 symptômes de carence en hydroxylase, traitement

L'hyperplasie congénitale des surrénales (CAH) est un groupe de maladies héréditaires autosomiques récessives caractérisées par un dysfonctionnement des enzymes responsables du métabolisme du cortisol et / ou de l'aldostérone.

Identification d'une délétion du gène CYP21A2

Révéler la conversion du gène CYP21A2

Identification de la mutation -113 pb du gène CYP21A2

Identification de la mutation 12G dans le gène CYP21A2

Identification de la mutation P30L dans le gène CYP21A2

Identification d'une délétion de 8 pb dans le gène CYP21A2

Identification de la mutation F306 + T dans le gène CYP21A

Identification de la mutation I172N dans le gène CYP21A2

Identification de la mutation I236N dans le gène CYP21A2

Identification de la mutation M239K dans le gène CYP21A2

Identification de la mutation P453S dans le gène CYP21A2

Identification de la mutation Q318X dans le gène CYP21A2

Identification de la mutation R356W dans le gène CYP21A2

Identification de la mutation V237E dans le gène CYP21A2

Identification de la mutation V281L dans le gène CYP21A2

Syndrome adrénogénital, hyperplasie congénitale des surrénales.

Hyperplasie surrénale congénitale.

Localisation du gène sur le chromosome

Réaction en chaîne par polymérase.

Quel biomatériau peut être utilisé pour la recherche?

Comment bien se préparer à l'étude?

  • Ne fumez pas pendant 30 minutes avant de donner du sang.

Informations générales sur l'étude

L'hyperplasie congénitale des surrénales (CAH) est un groupe de maladies héréditaires autosomiques récessives caractérisées par un dysfonctionnement des enzymes responsables du métabolisme du cortisol et / ou de l'aldostérone. Dans environ 90% des cas, l'UHN est causée par des aberrations génétiques dans le gène CYP21A2, ce qui conduit à une diminution de l'activité de l'enzyme hydroxylase-21. Une modification de l'activité de cette enzyme entraîne une perturbation de la synthèse du 11-désoxycortisol à partir de la 17-hydroxyprogestérone, ce qui, à son tour, entraîne une carence en cortisol et en aldostérone, une augmentation des taux d'ACTH, une hyperplasie du cortex surrénalien et une augmentation de la sécrétion d'androgènes surrénaliens. Ainsi, avec des délétions et conversions homozygotes ou hétérozygotes composées du gène CYP21A2, ainsi qu'avec une petite délétion de 8 nucléotides et des mutations ponctuelles de 113 pb, I236N, V237E, M239K, I172N, F306 + T, I2G, Q318X, l'activité de l'enzyme hydroxylase-21 est significativement réduite. Avec ces types d'aberrations, une simple forme virilisante ou saline de VGN se développe. Cependant, il a été montré qu'à l'état hétérozygote, ces aberrations peuvent également conduire au développement d'une forme non classique de VHN..

Après la naissance, les filles et les garçons atteints d'une forme virilisante simple de VGN présentent des symptômes d'hyperandrogénie: augmentation du clitoris et du pénis, croissance accélérée, acné, croissance précoce des poils pubiens. Avec la forme de VGN perdant du sel, on observe une hypotension, une hyponatrémie, une hypoglycémie, une hyperkaliémie, des vomissements, une hyperpigmentation de la peau, des troubles du développement et, dans certains cas, une crise surrénalienne aiguë. La recherche est recommandée en cas de suspicion d'une forme virilisante ou saline, ainsi qu'en association avec des mutations caractéristiques de la forme non classique.

La forme non classique d'hyperplasie congénitale des surrénales (ADHH) causée par des mutations dans le gène CYP21A2 est une maladie autosomique récessive héréditaire courante avec une prévalence allant jusqu'à 1: 200. Avec cette maladie, il y a une production accrue d'hormones androgènes, ce qui explique certaines des manifestations cliniques de la maladie. En cas de NVHN, le niveau d'activité de l'enzyme hydroxylase-21 est de 20 à 50%, ce qui explique l'absence de troubles endocrinologiques sévères chez les patients de ce groupe, caractéristiques des formes classiques de VHN. Les mutations P453S, R356W, V281L et P30L sont les causes les plus courantes de NVHN.

Les patients atteints de NVHN sont caractérisés par une variabilité significative des manifestations cliniques: à un jeune âge, il peut y avoir une puberté prématurée, de l'acné, une croissance accrue; à l'âge adulte, les manifestations peuvent inclure l'oligospermie et l'infertilité chez l'homme, et l'aménorrhée, l'oligoménorrhée, l'anovulation, le syndrome des ovaires polykystiques, l'hirsutisme, l'acné et l'infertilité chez la femme. Il est recommandé de mener une étude sur l'infertilité chez l'homme et la femme, l'acné, le cycle d'ovulation et la menstruation.

À quoi sert la recherche?

  • Pour le diagnostic de l'UHN et le diagnostic différentiel du syndrome des ovaires polykystiques, de l'hyperandrogénie et de l'infertilité.

Quand l'étude est prévue?

  • Si vous soupçonnez VGN.
  • Dans le diagnostic différentiel chez la femme:
    • syndrome des ovaires polykystiques;
    • hyperandrogénie;
    • infertilité;
    • hirsutisme;
    • acné et troubles du cycle.

Que signifient les résultats?

La détection d'une mutation homozygote ou d'un hétérozygote composé confirme le diagnostic de VHN. Il a été démontré que le port hétérozygote d'un certain nombre de mutations peut provoquer des symptômes de la forme non classique de VHN..

Qu'est-ce qui peut influencer le résultat?

Bien qu'un test génétique soit une méthode précise de diagnostic de laboratoire, le moment des manifestations cliniques de la maladie (pénétrance de la maladie) dépend de l'environnement externe, des facteurs génétiques individuels. La duplication du gène CYP21A2 peut interférer avec la détection d'autres aberrations ponctuelles.

  • Pour obtenir un avis sur le résultat de l'examen, il est nécessaire de consulter un généticien clinicien.

Qui commande l'étude?

Gynécologue, endocrinologue, reproductologue, urologue.

Troubles surrénogénitaux congénitaux: hyperplasie surrénalienne, déficit en 21-hydroxylase

Les troubles surrénogénitaux congénitaux sont des maladies causées par un dysfonctionnement des glandes surrénales. Ils sont congénitaux et acquis, résultant de maladies, de tumeurs malignes ou de l'influence d'autres facteurs environnementaux sur une personne. Dans la plupart des cas, les troubles adrénogénitaux sont représentés par une hyperplasie du cortex surrénalien ou une condition où les glandes surrénales ne produisent pas la quantité requise de cortisol..

En plus du cortisol, la production d'hormones telles que l'aldostérone, la testostérone, c'est-à-dire les minéralocorticoïdes, peut être perturbée. La carence en cortisol est causée par un manque d'enzyme 21-hydroxylase. Les mutations du gène responsable de cette enzyme provoquent divers troubles.

Une condition telle que l'hyperplasie affecte la croissance, le développement des enfants, y compris la formation des organes génitaux chez les garçons et les filles. Malgré la gravité de la maladie, avec une approche médicale appropriée, cela vous permet de mener une vie normale et d'avoir une progéniture.

Hyperplasie surrénale: développement de la maladie, symptômes, traitement

L'hyperplasie congénitale des surrénales est une maladie qui combine des conditions pathologiques de nature héréditaire en relation avec certaines des glandes les plus importantes du corps humain. L'hyperplasie surrénale est classique et non classique. Le premier se manifeste en tenant compte de tous les symptômes, il est considéré comme une forme plus sévère. Le second est moins traumatisant pour le système hormonal humain, il peut procéder avec une faible expression des symptômes ou pratiquement pas de symptômes.

Le mécanisme de développement de la maladie

Une personne normale en bonne santé a deux glandes surrénales, une au-dessus de chaque rein. Ces glandes plutôt petites produisent deux types d'hormones: le cortisol et l'aldostérone, qui sont essentielles à la reproduction humaine et au développement et à la croissance normaux..

Les personnes atteintes d'hyperplasie congénitale du cortex surrénalien souffrent d'un manque d'enzyme nécessaire pour produire des quantités adéquates d'hormones. Si les glandes surrénales commencent à produire plus d'androgènes que nécessaire, le garçon développera des caractéristiques sexuelles masculines plus tôt ou avec quelques perturbations..

L'hyperplasie congénitale des surrénales est dangereuse pour les garçons et les filles. Un nouveau-né sur dix-huit mille naît avec cette maladie.

Symptômes de l'hyperplasie surrénale

Les symptômes de l'hyperplasie surrénale peuvent varier en fonction du type d'hyperplasie congénitale et de l'âge auquel le trouble a été remarqué pour la première fois. Les enfants atteints d'hyperplasie légère peuvent bien se porter jusqu'à la puberté, lorsque le déséquilibre hormonal devient évident. Les filles avec un degré plus grave de la maladie naissent déjà avec des signes externes d'hyperplasie: organes génitaux anormaux (hypertrophiés, sous-développés, de forme irrégulière, etc.). Avec une forme sévère d'hyperplasie surrénalienne chez les garçons, les symptômes peuvent déjà apparaître à l'âge adulte et les signes externes, même avec une forme grave d'hyperplasie, peuvent ne pas apparaître (c'est-à-dire que les organes génitaux semblent normaux, sans déviations).

Chez les enfants présentant une forme prononcée du trouble, les symptômes apparaissent dans les 2-3 semaines après la naissance.

Symptômes courants:

  • vomissements, déshydratation;
  • déséquilibre électrolytique (taux anormaux de potassium et de sodium dans le sang);
  • troubles du rythme cardiaque;
  • menstruations anormales (par le timing, la douleur) ou leur absence;
  • apparition précoce de poils pubiens ou axillaires;
  • élargissement du clitoris;
  • grossissement précoce de la voix chez les garçons;
  • un pénis agrandi avec des testicules normaux;
  • développement précoce et formation de soulagement musculaire;
  • croissance élevée (typique pour les patients des deux sexes).

Le but du traitement est de ramener les niveaux d'hormones à des niveaux normaux ou presque normaux. L'état des patients est stabilisé à l'aide de cortisol, le plus souvent - hydrocortisol. Lors de la vérification du caryotype d'un enfant (diagnostic chromosomique), il est possible d'identifier des anomalies dans le développement des organes génitaux. Les filles ayant des organes génitaux masculins sont opérées pendant la petite enfance. L'opération est réalisée à l'âge de 2-6 mois.

Les stéroïdes sont utilisés pour traiter l'hyperplasie congénitale des surrénales. Ces médicaments ne provoquent pas d'effets secondaires, tels que l'obésité ou la fragilité des os, car les doses requises de stéroïdes ne font que reconstituer la quantité d'hormones que le corps ne peut pas produire seul. L'arrêt des stéroïdes doit être progressif; un arrêt brutal peut entraîner une insuffisance surrénalienne.

Malheureusement, il est totalement impossible de guérir l'hyperplasie surrénalienne. Le traitement des patients atteints d'hyperplasie congénitale commence après la naissance et dure toute la vie. L'objectif principal du traitement est de réduire la production d'androgènes et de reconstituer la quantité d'hormones manquantes. Pendant les périodes de stress extrême ou de maladie, les glandes surrénales ont tendance à être plus actives. Par conséquent, après avoir souffert de chocs ou de maladies graves, les personnes atteintes d'hyperplasie surrénalienne doivent consulter un médecin et, en même temps, surveiller leur santé de manière indépendante..

La forme non classique d'hyperplasie surrénale est traitée avec des glucocorticoïdes. Les femmes qui veulent devenir enceintes avec succès prennent des contraceptifs oraux avec une pause pour la période menstruelle. La forme non classique permet l'arrêt du traitement lorsque les symptômes disparaissent.

Qu'est-ce que le déficit en 21-hydroxylase, les symptômes et le traitement

Un déficit en 21-hydroxylase est une quantité insuffisante d'une enzyme qui favorise la production de cortisol et d'aldostérone par les glandes surrénales. Peut parfois provoquer une hyperkaliémie et une hyponatrémie sévères. Le diagnostic de la maladie est effectué en mesurant le taux de cortisol.

Le déficit en 21-hydroxylase est à l'origine de 90% de tous les cas d'hyperplasie congénitale des surrénales. Pour 10 mille nouveau-nés, un enfant naît avec un défaut similaire. Ce défaut bloque totalement ou partiellement la conversion de la 17-hydroxyprogestérone en 11-désoxycortisol, un précurseur du cortisol, ainsi que la conversion de la progestérone en désoxycorticostérone, un précurseur de l'aldostérone. Lorsque la synthèse du cortisol est inhibée, les niveaux d'ACTH augmentent. Le résultat est une stimulation du cortex surrénalien, une accumulation de précurseurs du cortisol et une production excessive d'androgènes..

Le déficit classique en 21-hydroxylase peut être divisé en 2 formes:

  • perte de sels par le corps;
  • virilisation.

La perte de sel par l'organisme est la forme la plus grave de déficit en 21-hydroxylase. Il représente environ 70% de tous les cas classiques de la maladie. En raison de la perte de sel, une hyponatrémie, une hypercalcémie et une augmentation de l'activité rénine plasmatique se développent..

Avec la forme virilisante, la synthèse du cortisol est perturbée, par conséquent, une production accrue d'androgènes se produit. Cependant, l'activité de l'hormone devient insuffisante pour maintenir le niveau d'aldostérone requis..

Le déficit en 21-hydroxylase non classique est moins fréquent. Le niveau d'androgènes est légèrement augmenté, les symptômes de la maladie sont plus légers, ils apparaissent dans l'enfance ou à l'âge adulte.

Symptômes d'un déficit en 21-hydroxylase

Symptômes sous forme de sel:

  • vomissement;
  • la diarrhée;
  • hypoglycémie;
  • état de choc;
  • défauts des organes génitaux externes chez les femmes;
  • croissance précoce des cheveux;
  • élargissement précoce du pénis chez les garçons;
  • grossissement prématuré de la voix;
  • acné;
  • maladie des ovaires polykystiques;
  • cycles menstruels anovulatoires ou aménorrhée;
  • dysfonctionnement des cellules de Leydig;
  • diminution des taux de testostérone et altération de la spermatogenèse chez les hommes.

Complications: mort.

Traitement du déficit en 21-hydroxylase

  • thérapie de remplacement minéralocorticoïde;
  • chirurgie reconstructive (avec défauts visibles des organes génitaux externes).

Pour le traitement prénatal, utilisez des corticostéroïdes (dexaméthasone). Cela supprime la sécrétion d'ACTH chez le fœtus, empêchant ainsi la masculinisation chez le fœtus féminin. Il est recommandé de débuter le traitement dès les premières semaines de grossesse..

Aucun traitement n'est requis pour un déficit asymptomatique en 21-hydroxylase.

Syndrome adrénogénital

Le syndrome adrénogénital (AGS) est également connu sous le nom de dysfonctionnement congénital du cortex surrénalien (ACD) ou d'hyperplasie congénitale des surrénales (ACH). Le syndrome associe des maladies à un type d'hérédité autosomique récessif, basé sur un défaut de l'une des enzymes de la voie métabolique de la synthèse des stéroïdes.

La maladie est causée par une carence héréditaire en enzymes localisées dans le cortex surrénalien. Les hormones du cortex surrénalien comprennent les minéralocorticoïdes (aldostérone), les glucocorticoïdes (cortisol) et les stéroïdes sexuels (testostérone et œstrogène). Le syndrome survient lorsqu'une carence enzymatique entraîne une diminution de la synthèse des glucocorticoïdes surrénaliens. Il y a une diminution de l'effet inhibiteur des hormones du cortex surrénalien sur l'hypophyse, par conséquent, la synthèse et la sécrétion de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) augmentent par le mécanisme de rétroaction négative. L'ACTH stimule une augmentation de la taille des glandes surrénales et leur production de substrats intermédiaires. En rejoignant d'autres voies de synthèse, les métabolites provoquent une augmentation des niveaux d'autres hormones du cortex surrénalien - minéralocorticoïdes ou androgènes. Des niveaux modifiés de minéralocorticoïdes et d'hormones sexuelles entraînent des anomalies électrolytiques, des problèmes de différenciation entre les sexes et d'autres signes et symptômes, en fonction de la carence enzymatique et de son degré.

L'incidence de la maladie de 1: 5000 à 1: 67000.

Caractéristiques de la maladie

VGKN est l'une des maladies monogéniques héréditaires les plus courantes, en même temps une variante de l'insuffisance surrénalienne primaire chronique et un groupe de pathologie du développement sexuel, ainsi que de la différenciation sexuelle. ACS est inclus dans le programme des projets nationaux prioritaires et introduit dans le dépistage néonatal. L'AGS sous une forme effacée (non classique) est l'une des causes des troubles de la santé reproductive (infertilité, fausse couche).

95% de tous les cas de VDKN sont associés à un défaut de l'enzyme 21-hydroxylase. D'autres formes de la maladie sont causées par une carence enzymatique:

  • 17α-hydroxylase (P450c17) avec ou sans déficit en 17,20-lyase (syndrome de Biglieri);
  • 11β-hydroxylase (P450c11): forme classique et non classique;
  • La 3β-déshydrogénase;
  • 18-hydroxylase (déficit en aldostérone synthétase, déficit en P450c11);
  • déficit en aromatase (P450aroma);
  • 20, 22-desmolases (syndrome de Prader);
  • P450 oxydoréductase (P450or)
Défaut 21-hydroxylase: classification et manifestations cliniques

Le gène CYP21 codant pour l'enzyme 21-hydroxylase est localisé sur le bras court du chromosome 6. Plus d'une cinquantaine de mutations de ce gène ont été décrites, conduisant à la synthèse d'une enzyme avec un degré d'activité de 0 à 60%.

L'essence pathogénique du syndrome est une violation du processus de transition de la 17-hydroxyprogestérone et de la 11-désoxycorticostérone au 11-désoxycortisol (Fig.1). Un dysfonctionnement hormonal se développe, qui se réduit à une diminution de la synthèse de cortisol aldostérone et à une accumulation excessive de précurseurs du cortisol. Un excès de prégnénolone, de progestérone et de 17-hydroxyprogestérone sont convertis en androgènes surrénaliens.

Fig. 1. Insuffisance de 21-hydroxylase. Les stéroïdes, dont la synthèse est bloquée, sont mis en surbrillance..

C'est ainsi que la production de certains corticostéroïdes est supprimée tandis que la production d'autres est augmentée, en raison d'une carence de l'une ou l'autre enzyme qui fournit l'une des étapes de la stéroïdogenèse.

Il existe 3 options pour un déficit en 21-hydroxylase:

  • déficit en 21-hydroxylase avec syndrome de gaspillage du sel;
  • forme virile simple (déficit incomplet en 21-hydroxylase);
  • forme non classique (post-pubertaire).
Selon le type de perturbation du gène 21-hydroxylase (position de la mutation, nombre de mutations, zygosité), il y a des pertes d'activité enzymatique à des degrés divers. D'où la variété des images cliniques dans VDKN. Les formes de la maladie peuvent être divisées en fonction de la gravité de l'évolution: gaspillage de sel - sévère, viril simple - moyenne, non classique - légère.

Symptômes d'un déficit en 21-hydroxylase

Dans la forme virile classique du syndrome adrénogénital, les organes génitaux externes chez les filles sont formés selon le type hétérosexuel - le clitoris est hypertrophié, les grandes lèvres ressemblent au scrotum, le vagin et l'urètre sont représentés par le sinus urogénital. Chez les nouveau-nés, les violations évidentes ne peuvent être détectées. À partir de 2 à 4 ans, les enfants des deux sexes développent d'autres symptômes du syndrome adrénogénital, c'est-à-dire une androgénisation: la croissance des poils axillaires et pubiens se forme, les muscles squelettiques se développent, la voix grossit, la silhouette se masculinise et l'acné adolescente apparaît sur le visage et le tronc. À la puberté, les filles ne développent pas de glandes mammaires, les menstruations n'apparaissent pas. Dans le même temps, la différenciation du squelette est accélérée et les zones de croissance sont fermées prématurément, ce qui entraîne une petite taille.

Avec la forme gaspilleuse de sel de déficit en 21-hydroxylase, en plus des symptômes décrits ci-dessus, chez les enfants dès les premiers jours de la vie, des signes d'insuffisance surrénalienne sont notés. Au début, il y a régurgitation, puis vomissements, des selles molles sont possibles. L'enfant perd rapidement du poids corporel, des symptômes de déshydratation se développent, des troubles de la microcirculation, une baisse de la pression artérielle, une tachycardie commence, un arrêt cardiaque dû à une hyperkaliémie est possible.

La forme non classique du syndrome adrénogénital se caractérise par l'apparition précoce d'une croissance capillaire secondaire, une croissance accélérée et une différenciation du squelette. Chez les filles de la puberté, des signes modérés d'hirsutisme, des irrégularités menstruelles sont possibles (le premier cycle peut être retardé ou commencer à l'avance). À un âge plus avancé, avec de petits défauts génétiques, le syndrome adrénogénital peut indiquer des antécédents d'infertilité. Le cycle menstruel peut être irrégulier et avoir tendance à être retardé. Une fausse couche avec syndrome adrénogénital survient chez un quart des femmes ayant un gène défectueux.

Pour le diagnostic, il est nécessaire d'effectuer une analyse génétique. L'étude génétique du gène de l'hydroxylase 21 et la recherche des principales mutations qu'il contient sont souvent utilisées comme méthode de diagnostic de confirmation lorsqu'il y a des manifestations cliniques de la maladie et que le médecin suggère VDKN.

L'analyse génétique moléculaire est recommandée principalement pour:

  • les femmes ayant reçu un diagnostic de grossesse embryonnaire congelée;
  • les femmes avec des fausses couches récurrentes;
  • les femmes ayant reçu un diagnostic de SOPK d'étiologie inconnue;
  • adolescentes présentant des manifestations d'une forme non classique de VDKN: oligoménorrhée, hirsutisme, acné et type de corps intersexué;
  • jeunes filles avec virilisation génitale externe pour le diagnostic différentiel de VDKN avec virilisation génitale externe congénitale idiopathique;
  • jeunes enfants (2 à 4 ans) présentant des signes de puberté précoce chez l'homme pour le diagnostic différentiel de la forme virile de VDKN avec insuffisance surrénalienne, hermaphrodisme de genèse différente, diverses variantes de puberté précoce et tumeur surrénalienne produisant des androgènes.
L'identification des mutations dans un gène vous permet de déterminer la forme de la maladie, de prédire son évolution, ainsi que de déterminer la probabilité d'avoir un enfant malade, la possibilité d'un diagnostic et d'un traitement prénatal.

Test sanguin pour la mutation du gène de l'hydroxylase sur-21 (VDKN)

Bonjour à tous! Les filles qui ont réussi une telle analyse? Pourquoi abandonne-t-elle, combien cela coûte-t-il et le calendrier de l'étude. Test sanguin pour la mutation du gène de l'hydroxylase sur-21 (VDKN)

Je serais reconnaissant pour l'information, j'ai pelleté Internet, bien sûr, il y a des informations, mais j'aimerais écouter à qui elles ont été attribuées, pour quoi et pourquoi, et si quelque chose a été révélé, quelle est la suite.

En outre, le médecin a recommandé de le prendre à Saint-Pétersbourg à l'Institut Ott. Est-il utile d'y aller ou puis-je le prendre ailleurs? Je vis à Fink, maintenant je serai observé au ministère de l'Intérieur, donc je vais également passer des tests à Saint-Pétersbourg.

Hyperplasie congénitale des surrénales causée par un déficit en 21-hydroxylase

, MD, École de médecine Perelman de l'Université de Pennsylvanie

Dernière révision / révision complète d'octobre 2018 par Andrew Calabria, MD

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Le déficit en 21-hydroxylase est à l'origine de 90% de tous les cas d'hyperplasie congénitale des surrénales. L'incidence est comprise entre 1/10 000 et 1/15 000 naissances vivantes. La gravité de la maladie dépend de la mutation CYP21A2 spécifique et du degré de déficit enzymatique. La carence bloque complètement ou partiellement la conversion de la 17-hydroxyprogestérone en 11-désoxycortisol, un précurseur du cortisol, et la conversion de la progestérone en désoxycorticostérone, un précurseur de l'aldostérone. À mesure que la synthèse du cortisol diminue, les niveaux d'ACTH augmentent, ce qui stimule le cortex surrénalien et conduit à une accumulation de précurseurs du cortisol (par exemple, 17-hydroxyprogestérone) et à une production excessive d'androgènes surrénaliens déshydroépiandrostérone (DHEA) et d'androstènedione. Une carence en aldostérone peut entraîner une perte de sel, une hyponatrémie et une hyperkaliémie.

Synthèse des hormones surrénales

* Enzymes stimulées par l'ACTH.

11β = 11β-hydroxylase (P-450c11); 17α = 17α-hydroxylase (P-450c17); 17,20 = 17,20-lyase (P-450c17); 18 = aldostérone synthase (P-450aldo); 21 = 21-hydroxylase (P-450c21); DHEA = déhydroépiandrostérone; DEA = sulfate de DHEA; 3β-HSD = 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase (3β2-HSD); 17β-HSD = 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase (17β-HSD); SCC = clivage de la chaîne latérale (P-450scc); SL = sulfotransférase (SULT1A1, SULT1E1).

Déficit classique en 21-hydroxylase

Il existe 2 formes de déficit classique en 21-hydroxylase:

Dans les deux formes, les taux d'androgènes surrénaliens sont élevés, entraînant une virilisation.

La forme de gaspillage de sel est la plus sévère et représente 70% des cas de déficit classique en 21-hydroxylase; il existe un déficit absolu de l'activité enzymatique, entraînant de très faibles taux de cortisol et d'aldostérone. Étant donné qu'une quantité minimale d'aldostérone est libérée, le sel est perdu, ce qui entraîne une hyponatrémie, une hyperkaliémie et une augmentation de l'activité rénine plasmatique.

Dans la forme virile simple, la synthèse du cortisol est perturbée, ce qui conduit à une augmentation de l'activité des androgènes, mais l'activité de l'enzyme reste suffisante pour maintenir la production d'aldostérone à un niveau normal ou légèrement réduit.

Déficit non classique en 21-hydroxylase

Le déficit en 21-hydroxylase non classique est plus courant que le déficit en 21-hydroxylase classique. L'incidence varie de 1/1 000 à 1/2 000 naissances vivantes dans les populations caucasiennes (0,1–0,2%) à 1 à 2% dans certains groupes ethniques (par exemple, les juifs ashkénazes). Un déficit en 21-hydroxylase non classique entraîne une forme moins sévère de la maladie, dans laquelle 20 à 50% de l'activité de la 21-hydroxylase est conservée (par rapport à une activité de 0 à 5% pour un déficit en 21-hydroxylase classique). La perte de sel ne se produit pas car les niveaux d'aldostérone et de cortisol sont normaux; cependant, les taux d'androgènes surrénaliens sont légèrement élevés, ce qui entraîne un léger excès d'androgènes chez les enfants ou les adultes.

Manifestations cliniques

La forme de gaspillage de sel provoque une hyponatrémie (parfois sévère), une hyperkaliémie et une hypotension et une virilisation. Si elle n'est pas diagnostiquée et traitée, cette forme peut entraîner une insuffisance surrénalienne aiguë potentiellement mortelle avec vomissements, diarrhée, hypoglycémie, hypovolémie et choc..

Dans toute forme de déficit classique en 21-hydroxylase, les nouveau-nés de sexe féminin ont des organes génitaux externes doubles, avec un élargissement du clitoris, une fusion des grandes lèvres et un sinus urogénital plutôt que des orifices urétraux et vaginaux séparés. Les nourrissons mâles ont tendance à avoir des organes génitaux normaux, ce qui peut retarder le diagnostic de la forme de gaspillage de sel; souvent, chez les garçons, la maladie n'est détectée que lors du dépistage néonatal de routine. Si la maladie n'est pas détectée par le dépistage néonatal, les garçons atteints d'une forme virile simple peuvent ne pas être diagnostiqués pendant plusieurs années jusqu'à ce qu'ils commencent à développer des signes d'excès d'androgènes. Les signes d'un excès d'androgènes peuvent inclure des poils pubiens précoces et des taux de croissance accrus chez les deux sexes, un clitoris élargi chez les filles et un pénis élargi, et un grossissement précoce de la voix chez les garçons.

Les bébés présentant un déficit non classique en 21-hydroxylase sont asymptomatiques à la naissance et ne développent généralement pas de maladie avant l'enfance ou l'adolescence. Les filles affectées peuvent présenter une apparition précoce de poils pubiens, un âge avancé des os, un hirsutisme, une oligoménorrhée et / ou de l'acné; ces symptômes peuvent imiter ceux du syndrome des ovaires polykystiques. Les garçons atteints peuvent avoir des poils pubiens précoces, une croissance plus rapide et un âge osseux avancé.

Chez les femmes affectées, en particulier celles qui ont la forme de gaspillage de sel, la fonction de reproduction peut être altérée à l'âge adulte; ils peuvent avoir une fusion des lèvres et des cycles anovulatoires ou une aménorrhée. Certains garçons atteints de perte de sel sont fertiles à l'âge adulte, mais certains peuvent développer des tumeurs des glandes surrénales accessoires dans les testicules (masses intra-testiculaires bénignes de tissu surrénalien hypertrophiées en raison d'une stimulation chronique par l'ACTH), dysfonctionnement des cellules de Leydig, diminution de la testostérone et altération de la spermatogenèse. La plupart des garçons atteints de forme sans gaspillage de sel, même s'ils ne sont pas traités, restent fertiles, mais certains ont une spermatogenèse altérée.

Biologie et médecine

Déficit en 21-hydroxylase

La carence en 21-hydroxylase est la cause la plus fréquente de HCI (plus de 90% des cas). La perturbation de la synthèse du 11-désoxycortisol à partir de la 17-hydroxyprogestérone entraîne une carence en cortisol, une augmentation des taux d'ACTH, une hyperplasie du cortex surrénalien et une augmentation de la sécrétion d'androgènes surrénaliens. Une production excessive d'androgènes, en particulier d'androstènedione, induit une virilisation, qui est la marque de cette forme d'OHCI. D'autre part, une synthèse altérée de la 11-désoxycorticostérone à partir de la progestérone entraîne une carence en aldostérone; par conséquent, le syndrome de perte de sel est observé chez 75% des nouveau-nés atteints de cette forme de VHC..

Le tableau clinique. La virilisation chez les filles commence pendant la période prénatale. Le degré de virilisation peut être différent: de l'hypertrophie du clitoris avec fusion partielle des plis labio-scrotaux - à la fusion complète des plis labio-scrotaux et à la formation de l'urètre qui s'ouvre dans le corps du pénis. Après la naissance, les signes d'un excès d'androgènes sont plus prononcés chez les garçons et les filles: il y a une augmentation du pénis et du clitoris, une croissance accélérée, de l'acné et une pousse précoce des poils pubiens. La croissance osseuse de 3 à 10 ans dépasse généralement la croissance corporelle; à l'âge de 11 à 12 ans, les zones de croissance épiphysaire sont fermées et, par conséquent, les enfants non traités restent retardés.

Avec une carence en aldostérone, des crises de perte de sel peuvent survenir; ils surviennent généralement dans les premières semaines de la vie, mais peuvent survenir plus tard (dans de tels cas, la crise est déclenchée par des maladies concomitantes). Les troubles du développement sexuel et de l'infertilité sont courants, mais le traitement peut garantir un développement sexuel et une fertilité normaux. Si un traitement suppresseur de glucocorticoïdes est instauré lorsque l'âge osseux dépasse 10 ans, une véritable puberté prématurée peut survenir..

Diagnostique. Le diagnostic de déficit en 21-hydroxylase est posé si les taux sériques basaux et stimulés par l'ACTH de 17-hydroxyprogestérone et d'androgènes surrénaliens (en particulier l'androstènedione) sont élevés et diminués avec un traitement aux glucocorticoïdes. Pour confirmer le diagnostic, le taux d'hriol enceinte et de 17-cétostéroïdes dans l'urine est déterminé. Avec un déficit en 21-hydroxylase, le niveau basal de 17-hydroxyprogestérone est compris entre 10 000 et 100 000 ng%; après l'introduction du tétracosactide, il augmente à 25 000-100 000 ng% et plus. Les niveaux d'androstènedione varient entre 250 et 1000 ng%. Dans le syndrome de perte de sel léger et cliniquement apparent, le rapport ARP / aldostérone est élevé et doit être vérifié périodiquement pour évaluer le remplacement du sodium..

Le traitement par glucocorticoïdes entraîne une diminution rapide des taux de corticostéroïdes (tableau 15.2).

Études biologiques moléculaires du déficit en 21-hydroxylase:

- Lien avec les allèles HLA. Le gène de la 21-hydroxylase CYP21B est situé sur le chromosome 6 - au même endroit où se trouvent les gènes HLA. Une relation a été trouvée entre certains allèles HLA et certaines formes de VHC. Par exemple, le défaut CYP21B, une forme de gaspillage de sel de VHKN, est plus courant chez les porteurs de HLA-Bw47. Ainsi, l'analyse du génotype HLA nous permet de calculer le risque de CAH chez les membres de la famille dans lesquels cette maladie se manifeste. Si un parent est complètement identique au patient dans les allèles HLA, il doit également présenter un défaut de 21-hydroxylase. Si un parent est haploidentique pour le patient en termes d'allèles HLA (c'est-à-dire qu'il ne porte qu'un seul gène qui détermine le développement de VHKN), alors il est un porteur hétérozygote du défaut (VHKN ne se développe pas ou se déroule sous une forme effacée). Un parent qui n'a pas les mêmes allèles avec le patient est apparemment un porteur homozygote sain des gènes CYP21 normaux. Les prédictions du risque et de la gravité du VHC par le génotype HLA sont confirmées par des études hormonales. Par exemple, chez les porteurs hétérozygotes du gène CYP21B défectueux, le taux de 17-hydroxyprogestérone après stimulation par l'ACTH augmente à environ 1000 ng%, tandis que dans la population ou chez des parents homozygotes pour le gène CYP21B normal, il augmente à seulement 250 ng%.

- Génétique moléculaire. Chez l'homme, deux gènes codant pour la séquence 21-hydroxylase, CYP21B et CYP21A, ont été trouvés. Ces gènes sont homologues, mais un seul d'entre eux, CYP21B, est transcriptionnellement actif. Le gène CYP21A contient plusieurs mutations, pour lesquelles son expression est impossible. CYP21B et CYP21A sont situés à côté de deux gènes pour le quatrième composant du complément (C4A, C4B). Des substitutions, délétions et mutations ponctuelles du gène CYP21B ont été trouvées chez des patients présentant un déficit en 21-hydroxylase. Environ 70 à 75% des patients présentant des haplotypes HLA à haut risque ont un gène CYP21B normal. Apparemment, ces patients ont des mutations ponctuelles dans le gène CYP21B qui ne peuvent pas être détectées par de simples méthodes d'hybridation d'ADN. Le clonage et le séquençage des séquences nucléotidiques d'un certain nombre de gènes CYP21B mutants ont montré que les séquences nucléotidiques de CYP21B contenant des mutations ponctuelles sont identiques aux séquences du gène CYP21A contenant les mêmes mutations. Il a été suggéré que le déficit en 21-hydroxylase pourrait être dû non pas à des mutations ponctuelles du gène CYP21B, mais à une conversion partielle ou complète du gène CYP21B (remplacement de régions individuelles ou du gène CYP21B entier par des éléments du gène CYP21A). La génétique moléculaire (PCR suivie d'une hybridation avec des oligonucléotides spécifiques) a identifié des mutations ponctuelles du gène CYP21B chez les membres de plus de 100 familles atteintes du VHC causées par un déficit en 21-hydroxylase. Les effets fonctionnels de ces mutations ont également été élucidés. Une mutation retrouvée chez des patients présentant une forme virilisante simple (classique) de déficit en 21-hydroxylase provoque la synthèse d'une enzyme dont l'activité est inférieure à 2% de l'activité normale. Le remplacement d'un acide aminé, qui est présent chez les patients présentant une forme non classique de déficit en 21-hydroxylase, entraîne une diminution de l'activité enzymatique de 50 à 80%. Un patient présentant une forme de déficit en 21-hydroxylase gaspillant du sel présentait une mutation importante et aucune activité enzymatique.

Hyperplasie surrénale congénitale. 21 symptômes de carence en hydroxylase, traitement

Hyperplasie surrénale congénitale

L'hyperplasie congénitale des surrénales est un groupe de troubles génétiques, chacun étant caractérisé par une altération de la synthèse du cortisol, de l'aldostérone ou des deux.

Avec diverses formes d'hyperplasie congénitale des surrénales due à un défaut génétique autosomique récessif dans l'une des enzymes surrénales impliquées dans la synthèse des hormones stéroïdes à partir du cholestérol, la synthèse du cortisol, de l'aldostérone ou des deux est perturbée. L'enzyme peut être absente ou son niveau peut être réduit, tandis que la synthèse du cortisol, de l'aldostérone ou des deux est partiellement ou complètement perturbée. Dans les formes avec une diminution complète ou partielle de la synthèse du cortisol, la sécrétion d'ACTH, qui est normalement supprimée par le cortisol, est considérablement augmentée. Dans les formes les plus courantes, carence en 21-hydroxylase et 11beta-hydroxylase, les précurseurs s'accumulent au-dessus du niveau du bloc enzymatique et, en le contournant, sont convertis en androgènes surrénaliens. Une sécrétion excessive ultérieure d'androgènes conduit au développement de degrés divers de virilisation des organes génitaux externes chez les fœtus femelles; les organes génitaux externes des fœtus mâles sont généralement formés correctement, sans défauts visibles. Dans certaines formes moins courantes avec perturbation d'autres enzymes, le blocage enzymatique perturbe la synthèse des androgènes. En conséquence, la virilisation des fœtus mâles est insuffisante et chez les fœtus femelles, les défauts ne sont pas détectés.

21 déficit en hydroxylase

Un déficit en 21-hydroxylase entraîne une conversion défectueuse des précurseurs surrénaliens en cortisol, et dans certains cas en aldostérone, conduisant à une virilisation et parfois à une hyponatrémie et une hyperkaliémie sévères. Le diagnostic repose sur la mesure du taux de cortisol, de ses précurseurs et des androgènes surrénaliens, parfois après administration d'ACTH. Le traitement comprend des glucocorticostéroïdes plus, si nécessaire, des minéralocorticoïdes, et chez certaines patientes présentant des organes génitaux externes de forme masculine, une reconstruction chirurgicale.

Le déficit en 21-hydroxylase est à l'origine de 90% de tous les cas d'hyperplasie congénitale des surrénales. L'incidence varie de 1 sur 10 000 à 1 sur 15 000 naissances vivantes. Une carence en cette enzyme bloque complètement ou partiellement la conversion des précurseurs surrénaliens en cortisol et aldostérone, entraînant une augmentation des taux de progestérone, de 17-hydroxyprogestérone, de déhydroépi-androstérone et d'androstènedione. Les taux plasmatiques de désoxycorticostérone, de désoxycortisol, de cortisol et d'aldostérone sont faibles ou indétectables.

Le déficit complet en 21-hydroxylase, une forme de gaspillage de sel, représente jusqu'à 70% de tous les déficits en 21-hydroxylase. La forme de gaspillage de sel est la forme la plus grave de déficit en 21-hydroxylase; il ne produit pas d'aldostérone et le sel est perdu, entraînant une hyponatrémie, une hyperkaliémie et une augmentation de l'activité rénine plasmatique. Une carence partielle en 21-hydroxylase provoque des dommages moins graves, une forme sans gaspillage de sel, dans laquelle les niveaux d'aldostérone sont normaux ou seulement légèrement réduits.

21 Déficit en hydroxylase - symptômes et signes

Avec la forme de gaspillage de sel, une hyponatrémie, une hyperkaliémie et une hypotension, ainsi qu'une virilisation, se développent. Si la maladie n'est pas diagnostiquée et traitée, cette forme peut entraîner une crise surrénalienne potentiellement mortelle avec vomissements, diarrhée, hypoglycémie, hypovolémie et choc..

Chez les filles nouveau-nées présentant une forme gaspilleuse de sel, des organes génitaux externes de forme indistincte seront notés avec une augmentation du clitoris, une fusion des grandes lèvres et la présence, plutôt, d'un sinus urogénital, plutôt que d'ouvertures indépendantes de l'urètre et du vagin. Les garçons ont généralement une formation normale des organes génitaux externes. Avec une carence enzymatique significativement moins prononcée chez les nouveau-nés, il y a des signes légers de virilisation, ou ces signes sont absents, cependant, un excès d'androgènes se manifeste plus tard dans l'apparition précoce des poils pubiens et une augmentation du taux de croissance chez les enfants des deux sexes, une augmentation du clitoris chez les filles et une augmentation du pénis et un changement plus précoce de la voix chez les garçons.

Chez les filles, en particulier sous la forme gaspilleuse de sel, lorsqu'elles deviennent adultes, la fonction reproductive peut être altérée; ils peuvent avoir une fusion des lèvres et des cycles anovulatoires ou une aménorrhée. Certains garçons, lorsqu'ils grandissent, ne sont pas affaiblis, mais certains peuvent avoir un dysfonctionnement des cellules de Leydig, une diminution des taux de testostérone et une spermatogenèse altérée. La plupart des garçons avec une forme non salée, même s'ils ne sont pas traités, restent fertiles, mais certains ont une spermatogenèse altérée. Les patients avec une forme non salante ont une pression artérielle normale.

21 Déficit en hydroxylase - diagnostic

Le dépistage et le diagnostic prénataux sont possibles; si le risque est élevé, le gène CYP21 est analysé. Le statut de porteur peut être déterminé chez les enfants et les adultes.

Chez les nouveau-nés, la 17-hydroxyprogestérone sérique est mesurée dans un échantillon de sang séché sur papier filtre pendant le dépistage néonatal. Si le niveau est supérieur à la limite d'âge, le diagnostic doit être confirmé en détectant de faibles niveaux de désoxycortisol, cortisol, désoxycorticostérone, corticostérone, progestérone et 17-hydroxyprogestérone, et en détectant des niveaux élevés de DHEA et d'androstènedione mesurés dans le sang total du nouveau-né. Rarement, si le diagnostic n'est pas clair, les taux de ces hormones doivent être mesurés avant et 60 minutes après l'administration d'ACTH. Chez les patients présentant des symptômes tardifs, un test de stimulation à l'ACTH peut aider, mais un test génotype peut être nécessaire. Les enfants atteints de la forme gaspilleuse de sel ont de faibles niveaux de désoxy-corticostérone, de corticostérone et d'aldostérone, et des taux élevés de rénine. Les métabolites des précurseurs urinaires du cortisol et des androgènes sont également élevés, mais doivent rarement être testés pour le diagnostic..

21 Déficit en hydroxylase - traitement

En cas de crise surrénalienne, un traitement d'urgence par voie intraveineuse est nécessaire. Les doses de stress d'hydrocortisone [100 mg /] sont administrées en perfusion continue; la dose est réduite après quelques semaines à une dose de remplacement plus physiologique. Des doses de stress d'hydrocortisone sont également utilisées pour prévenir le développement d'une crise surrénalienne en cas de suspicion d'une forme gaspilleuse de sel de PPA..

Un traitement d'entretien est administré avec des glucocorticoïdes comme thérapie de remplacement pour une carence en stéroïdes. La dexaméthasone n'est utilisée que chez les adolescents après la puberté et chez les adultes. L'acétate de cortisone 18-36 mg / m par voie intramusculaire tous les 3 jours peut être utilisé chez les jeunes enfants en cas de doute sur l'absorption des formes orales. La réponse au traitement est surveillée chez les enfants de moins d'un an tous les 3 mois, chez les enfants de plus d'un an - tous les 3-4 mois. Une consommation excessive de glucocorticoïdes conduit au développement de la maladie iatrogène de Cushing, entraînant l'obésité, un retard de croissance et une maturation tardive du squelette. Un traitement insuffisant conduit à l'incapacité de supprimer la sécrétion d'ACTH avec le développement ultérieur de l'hyperandrogénie conduisant à la virilisation et à une augmentation du taux de croissance chez les enfants, ainsi que, finalement, une fin prématurée de la croissance et une petite taille. La surveillance comprend la mesure de la 17-hydroxyprogestérone et de la DHEA ou de l'androstènedione, et une évaluation annuelle du taux de croissance et de l'âge osseux.

Le traitement de soutien pour la forme perdant du sel, en plus des glucocorticoïdes, comprend une thérapie de remplacement minéralocorticoïde pour restaurer l'homéostasie du sodium et du potassium. La fludrocortisone orale est prescrite en cas de perte de sel. Les enfants dans leurs premières années de vie ont souvent besoin d'une administration orale supplémentaire de sel pendant environ un an. Il est impératif de surveiller fréquemment l'état de l'enfant pendant le traitement.

Les nourrissons de sexe féminin peuvent nécessiter une chirurgie reconstructive avec clitoroplastie de réduction et ouverture vaginale. Souvent plus tard, lorsque l'enfant grandit, il a besoin d'une intervention chirurgicale, mais avec un traitement adéquat et une attention aux problèmes psychosexuels, vous pouvez vous attendre à ce qu'il ait une vie sexuelle et une fertilité normales..

Pour le traitement pendant la période prénatale, des glucocorticoïdes sont utilisés, qui sont prescrits aux mères afin de supprimer la sécrétion d'ACTH par l'hypophyse du fœtus et ainsi réduire ou prévenir la masculinisation chez le fœtus féminin. Le traitement expérimental doit commencer après les premières semaines de gestation.

Déficit en 11 bêta-hydroxylase

Avec une carence en 11 bêta-hydroxylase, une conversion défectueuse des précurseurs surrénaliens se produit, ce qui entraîne une virilisation, une hypernatrémie, une hypokaliémie et une hypertension. Le diagnostic repose sur les mesures du cortisol, de ses précurseurs, des androgènes surrénaliens et parfois de la détermination du 11-désoxycortisol et de la 11-désoxycorticostérone après administration d'ACTH. Traitement avec des glucocorticoïdes.

Une carence en 11bêta-hydroxylase survient dans environ 5% de tous les cas d'hyperplasie congénitale des surrénales. La production de cortisol à partir du 11-désoxycortisol et de la corticostérone à partir de la 11-désoxycorticostérone est partiellement bloquée, ce qui entraîne une augmentation des taux d'ACTH et une surproduction de 11-désoxycortisol, 11-désoxycorticostérone et d'androgènes dans les glandes surrénales.

Déficit en 11 bêta-hydroxylase - symptômes et signes

Les nouveau-nés peuvent avoir des organes génitaux de forme indistincte, y compris une hypertrophie clitoridienne, une fusion des lèvres et un sinus urogénital. Les nouveau-nés semblent généralement normaux, mais certains ont un agrandissement du pénis. Chez certains enfants, les manifestations cliniques apparaissent plus tardivement et incluent une puberté précoce ou, chez les patientes, des menstruations irrégulières et un hirsutisme.

Déficit en 11 bêta-hydroxylase - diagnostic et traitement

Les diagnostics prénataux ne sont pas effectués. Le diagnostic repose sur des taux plasmatiques élevés de 11-désoxycortisol, de 11-désoxycorticostérone, d'androgènes surrénaliens et de rénine; le taux de tétrahydro-11-désoxycortisol, de tétrahydro-11-désoxycorticostérone, de 17-hydroxycorticostéroïdes et de 17-cétostéroïdes dans l'urine. Si le diagnostic n'est pas clair, les taux de 11-désoxycortisol et de 11-désoxycorticostérone sont déterminés avant et 60 minutes après la stimulation par l'ACTH. Chez les adolescents, les taux plasmatiques basaux peuvent être normaux, c'est pourquoi un test de stimulation avec l'ACTH est recommandé..

Le traitement est effectué avec de l'hydrocortisone 5-8 mg / m 2 3 fois par jour pour remplacer le cortisol absent ou réduit et, par conséquent, réduire la sécrétion d'ACTH et réduire le niveau de 11-désoxycorticostérone et d'androgènes surrénaliens à des valeurs normales. Les minéralocorticostéroïdes ne sont généralement pas nécessaires pour restaurer l'homéostasie du sodium et du potassium, mais peuvent être nécessaires chez les nouveau-nés ou en cas de stress sévère. La réponse au traitement doit être surveillée, généralement en mesurant le 11-désoxycortisol sérique, la DHEA et l'androstènedione, et en évaluant le taux de croissance et l'âge osseux. La TA doit être mesurée chez les patients souffrant d'hypertension.

Les nourrissons de sexe féminin peuvent nécessiter une chirurgie reconstructive avec clitoroplastie de réduction et ouverture vaginale. Souvent plus tard, lorsque l'enfant grandit, il a besoin d'une intervention chirurgicale, mais avec un traitement adéquat et une attention aux problèmes psychosexuels, vous pouvez vous attendre à ce qu'il ait une vie sexuelle et une fertilité normales..