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Oncologie

Oestrogènes et leurs métabolites, calcul des ratios, prégnandiol (10 indicateurs)

Une étude complète pour déterminer le niveau d'hormones stéroïdes et de leurs métabolites dans les urines quotidiennes. La synthèse des œstrogènes chez la femme est réalisée par l'appareil folliculaire ovarien. Chez la femme, les œstrogènes assurent le développement et le fonctionnement normaux du système reproducteur. Les œstrogènes sont présentés sous trois formes: estrone (folliculine) - E1, estradiol - E2 et estriol - E3, qui ont une activité physiologique différente.

L'étude est destinée uniquement aux femmes âgées de 16 ans et plus. Lors de l'enregistrement des demandes d'étude des hormones stéroïdes chez la femme, il est nécessaire d'indiquer la présence / l'absence de grossesse.

  • Estradiol
  • Estron
  • Estriol
  • 2-hydroxyestrone (2-OHE1)
  • 4-hydroxyestrone (4-OHE1)
  • 16a-hydroxyestrone (16a-OHE1)
  • 2-méthoxyestrone (2-OMeE1)
  • 4-méthoxyestrone (4-OMeE1)
  • 2-hydroxyestradiol (2-OHE2)
  • Rapport 2-ONE1 / 16a-ONE1
  • Rapport 2-ONE1 / 2-OMeE1
  • Rapport 4-OHE1 / 4-OMeE1
  • Prégnandiol

Niveau d'équilibre des métabolites d'oestrogène.

Chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse (GC-MS).

Mkg / jour (microgrammes par jour).

Quel biomatériau peut être utilisé pour la recherche?

Comment bien se préparer à l'étude?

  • Le jour de la collecte du matériel biologique est déterminé par le médecin traitant, sur la base des données cliniques disponibles. Il est conseillé aux femmes en âge de procréer avec un cycle menstruel établi de donner leur urine quotidiennement pendant la phase lutéale du cycle. La recherche dans les autres phases du cycle est déterminée par le médecin traitant.

Informations générales sur l'étude

Les œstrogènes sont des hormones sexuelles stéroïdes qui prévalent dans le corps féminin. La synthèse des œstrogènes chez la femme est réalisée par l'appareil folliculaire des ovaires et chez l'homme - principalement par les testicules (jusqu'à 20%). Chez les femmes, les œstrogènes assurent le développement et le fonctionnement normaux du système reproducteur, et chez les hommes, ils sont impliqués dans la régulation des fonctions de la prostate et des testicules. Les œstrogènes sont représentés par trois formes: estrone (folliculine) - E1, estradiol - E2 et estriol - E3, qui ont une activité physiologique différente: E2 ˃ E3 ˃ E1.

L'estradiol a un puissant effet féminisant sur le corps, stimule le développement du vagin, de l'utérus, des trompes de Fallope, du stroma et des canaux des glandes mammaires, la formation de caractères sexuels secondaires selon le type féminin, y compris la distribution caractéristique du tissu adipeux. L'estradiol favorise également le rejet de l'endomètre en temps opportun et l'apparition des menstruations..

L'œstrone (folliculine), dans une moindre mesure que l'estradiol, est impliquée dans le développement de l'appareil reproducteur féminin et la régulation du cycle menstruel. Il provoque la prolifération de l'endomètre, stimule le développement de l'utérus, des trompes de Fallope, des caractéristiques sexuelles féminines secondaires, réduit les troubles climatériques, affecte le tonus et l'élasticité des structures urogénitales. Dans la période postménopausique, l'estrone prédomine parmi les œstrogènes, car elle est formée d'androstènedione des glandes surrénales.

L'estriol (16-hydroxyestradiol) est une hormone de grossesse qui est activement synthétisée par le placenta à partir de la 25e semaine. La production d'estriol est directement liée au développement de l'enfant à naître et reflète l'état du complexe fœtoplacentaire. Les précurseurs de l'œstriol (DHEA et 16α-OH DHEA) sont produits par les glandes surrénales et le foie fœtal, après quoi ils pénètrent dans le placenta, où ils sont convertis en estriol. En dehors de la grossesse et chez l'homme, des traces d'estriol sont synthétisées par le cortex surrénalien.

Métabolites œstrogènes

La 2-hydroxyestrone (2-OHE1) et le 2-hydroxyestradiol (2-OHE2) agissent comme anti-œstrogènes, inhibent l'activité mitotique des cellules et préviennent le développement de néoplasies. Une diminution de leur concentration peut correspondre à une hyperestrogénémie..

La 16α-hydroxyestrone (16α-OHE1) et la 4-hydroxyestrone (4-OHE1) sont des agonistes des œstrogènes. Des concentrations élevées stimulent la prolifération cellulaire et sont associées au développement de néoplasmes œstrogéno-dépendants. De faibles niveaux de 16α-OHE1 sont un facteur de risque d'ostéoporose. Des niveaux élevés de 4-OHE1 ont un effet génotoxique direct. Pour 4-ONE1, un lien a été établi avec des néoplasmes tels que le cancer du sein chez la femme et le cancer du sein chez l'homme, le cancer de l'utérus, l'ovaire, le pancréas, les tumeurs sarcomateuses de l'utérus, le mélanome malin, le cancer hépatocellulaire, les tumeurs carcinoïdes, le cancer du poumon non à petites cellules, le mésothéliome malin, cancer du rein, cancer de la prostate, astrocytomes, myélome multiple, desmoids et kystes. Par conséquent, une méthylation efficace contribue à l'élimination rapide des hydroxyestrogènes potentiellement nocifs..

La 2-méthoxyestrone (2-OMeE1) et la 4-méthoxyestrone (4-OMeE1) sont des formes inactives et «protectrices» des métabolites des œstrogènes. Les valeurs 2-OMeE1 et 4-OMeE1 d'au moins 25% des valeurs 2-OHE1 et 4-OHE1 correspondent aux processus de méthylation adéquats.

Prégnanediol - le métabolite final de la progestérone.

L'étude de ces indicateurs est réalisée par la méthode de chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse (GC-MS), elle permet un diagnostic non invasif de maladies associées à des troubles hormonaux; a une spécificité élevée - 100%.

Quand l'étude est prévue?

  • Ostéoporose;
  • obésité;
  • dégénérescence graisseuse du foie;
  • infertilité;
  • risque élevé de développer des néoplasmes œstrogéno-dépendants ou leur présence;
  • dysfonctionnement ovarien, irrégularités menstruelles, prise de contraceptifs et anti-œstrogènes (tamoxifène et ses analogues: bilem, zitazonium, novofène et nolvadex).

Que signifient les résultats?

Les résultats de l'étude sont publiés conformément aux fourchettes de référence pour les femmes en âge de procréer de 18 à 40 ans et chez les femmes ménopausées.

L'échange d'oestrogène dans le corps se déroule selon le schéma

Les œstrogènes sont des hormones sexuelles féminines produites par les ovaires et le cortex surrénalien. Les œstrogènes sont responsables du fonctionnement des systèmes du corps féminin, du cycle menstruel, de la grossesse, de l'accouchement.

  • PMS
  • Mastopathie
  • Myome
  • L'endométriose
  • Climax
  • À propos des hormones

Les œstrogènes sont impliqués dans la formation du corps de la femme. C'est d'eux que dépend la féminité - le rapport des circonférences de la taille, de la poitrine et des hanches. Sous la responsabilité des œstrogènes est le travail des glandes sébacées, de l'humidité et de la densité de la peau, du métabolisme eau-sel. Mais l'effet principal des œstrogènes vise le travail fonctionnel de l'utérus et des glandes mammaires de la femme..

Le corps d'une femme est affecté par de nombreux facteurs qui perturbent le bon échange d'œstrogènes. Cela conduit au développement de maladies hormono-dépendantes de nature proliférative: mastopathie, myome utérin, endométriose.

  • Prédisposition héréditaire
  • Mode de vie sédentaire
  • Maladies gastro-intestinales
  • Maladies endocriniennes
  • Stress chronique
  • Prendre des contraceptifs hormonaux
  • Manque de vitamines, minéraux, antioxydants
  • Empoisonnement du corps par des produits chimiques (phtalates)
  • Fumeur

Dans le corps, les œstrogènes sous l'action des enzymes du cytochrome P450 produites dans le foie subissent une transformation avec la formation de métabolites, qui sont classiquement divisés en «bons», «mauvais» et «dangereux».

    16-OHE1 (mauvais) - se lie de manière compétitive aux récepteurs des œstrogènes, sous leur influence, une division cellulaire et une croissance non planifiées se produisent, ce qui peut entraîner une prolifération tissulaire 2-OHE1 (bons métabolites) - sont de puissants antioxydants, protègent le corps de la peroxydation des lipides et des dommages à l'ADN 4-OHE1 (dangereux) - interagit avec l'ADN (chromosomes) provoquant des mutations cancérigènes, c'est-à-dire que leur excès peut conduire à des tumeurs cancéreuses

Indicateur cliniquement significatif de l'IME

Avec brocoli au chou IME

Si une femme inclut régulièrement ces substances dans son alimentation, les perturbations du métabolisme des œstrogènes peuvent être réduites au minimum..

Mais ce n'est pas si simple. Pour une action efficace, vous devez manger environ une tête de brocoli, un kilogramme de soja, boire le tout avec deux litres de thé vert. Et donc tous les jours. Il est beaucoup plus pratique de prendre des concentrés de ces produits en capsules.

Les capsules STELLA ont été développées avec la participation de la Société russe des obstétriciens et gynécologues. Contient trois composants végétaux actifs à la fois, capables d'influencer le métabolisme des œstrogènes, soulageant efficacement les symptômes du SPM.

extrait
thé vert

* à partir de la consommation journalière recommandée, ne dépasse pas le niveau de consommation maximum autorisé.

Sûrement, tout le monde sait au moins quelque chose sur les hormones féminines. Mais la majorité ne représente guère vraiment toute leur signification pour le corps, les opportunités et les tâches. Les œstrogènes sont le nom général d'une sous-classe d'hormones sexuelles féminines stéroïdes, dérivé de la fusion de deux mots grecs: οίστρος - vivacité et luminosité + γενος - genre. Chez la femme, les œstrogènes sont produits par les follicules situés dans les ovaires pendant la première moitié du cycle menstruel. Et plus intensément pendant la grossesse.

Nos grands-mères savaient également que le chou commun aide à soulager les douleurs thoraciques. Aujourd'hui, un autre type de chou, le brocoli, est devenu largement connu. Il n'y a pas si longtemps, des recherches menées par des scientifiques américains ont prouvé que le brocoli est l'un des légumes les plus bénéfiques pour le corps féminin..

Les isoflavones de soja sont une source inépuisable de santé des femmes. Les statistiques montrent que les femmes chinoises qui consomment de grandes quantités de soja ont la plus faible incidence de cancer du sein. Les résultats de nombreuses études ont confirmé que les isoflavones de soja normalisent le niveau des hormones sexuelles féminines - œstrogènes.

Le thé vert est connu depuis longtemps pour ses nombreuses propriétés médicinales. Il était pris pour renforcer le système immunitaire, et contre l'indigestion et les intestins, pour nettoyer les reins et le foie, etc. De nos jours, les scientifiques ont découvert un autre effet étonnant du thé vert: il a la capacité de prévenir le développement de certaines tumeurs malignes, y compris le cancer du sein..

Toute une classe d'hormones se cache sous le nom d'œstrogènes: l'estradiol, l'estriol et l'estrone. Leur mécanisme d'action est à peu près le même, mais de force différente. Dans le même temps, l'estradiol est le leader, il est produit par les ovaires et est produit jusqu'à la ménopause. Pendant la grossesse, le niveau d'estradiol diminue, puis l'hormone dominante est l'estrone, qui est produite par les tissus adipeux. Pendant la ménopause, les ovaires cessent de produire des œstrogènes. Mais d'autres organes d'une femme, y compris les dépôts graisseux, continuent de les sécréter. C'est pourquoi les bloqueurs d'œstrogènes, tout en réduisant le risque de cancer du sein, bloquent également les effets positifs des œstrogènes sur le cerveau et la santé mentale..

Il a été prouvé que l'humeur d'une femme dépend de la production correcte d'œstrogènes. Une femme avec des niveaux normaux d'hormones sexuelles féminines est le rêve de tout homme. Elle est calme et bienveillante, attentive à sa maison et ne s'irrite pas pour des bagatelles. Cependant, si les hormones modifient leur équilibre pour une raison ou une autre - criez le garde!

Les scientifiques ont prouvé que les hommes ont également besoin des hormones féminines œstrogènes. Des chercheurs du Massachusetts General Hospital ont découvert que les hommes ayant de faibles taux d'œstrogènes risquent de développer la soi-disant «ménopause masculine», dont l'une des manifestations les plus frappantes est une faible libido..

Les médecins disent que les fluctuations du poids et de la graisse corporelle d'une personne sont dues à un rapport incorrect entre les hormones. Pas parce que vous prenez plus d'œstrogènes ou de testostérone sur les conseils de votre médecin.

Dans un certain nombre d'études, les scientifiques ont établi le fait que le niveau d'hormones féminines responsables du fonctionnement de la fonction reproductrice chez les femmes aux cheveux clairs est en concentration accrue. Pour cette raison, les hommes choisissent inconsciemment les blondes comme les plus adaptées à la reproduction..

Un traitement hormonal correctement sélectionné après la ménopause aide à améliorer l'état de la peau et des cheveux, à augmenter la force des ongles et, surtout, à normaliser le poids.

Tumeurs des organes reproducteurs (étiologie et pathogenèse)

Chapitre 3. Métabolites de l'estrpdiol et processus pathologiques dans le système reproducteur

Oestrogènes: structure, lieu de synthèse, rôle en physiologie et physiopathologie (carcinogenèse)

De par leur nature chimique, les hormones sexuelles féminines œstrogènes (du grec oistros - attraction passionnée) sont des stéroïdes C18 avec un anneau aromatique et un groupe hydroxyle au troisième atome de carbone. Il existe trois œstrogènes physiologiquement importants: l'œstrone (E1), qui a un groupe céto en position C-17; estradiol (E2) avec des groupes hydroxyle en C-3 et C-17, et estriol (EZ) avec des groupes hydroxyle en C-3, C-16 et C-17 (les désignations E1, E2 et EZ sont données selon le nombre de groupes hydroxyles liés au cycle stéroïde).

Dans le corps d'une femme adulte, les œstrogènes sont produits par les follicules ovariens, le placenta (pendant la grossesse) et partiellement par le cortex surrénalien. L'ovaire sécrète deux fois plus d'estradiol que l'estrone. De plus, l'estrone n'a que dix pour cent d'activité œstrogénique par rapport à l'estradiol. Une quantité importante d'estrone est formée à la suite de l'aromatisation de l'androstènedione dans d'autres tissus, principalement dans le tissu adipeux. L'estriol - le moins actif des trois œstrogènes indiqués (2 à 4% de l'activité de l'estradiol) - se forme chez les femmes non enceintes uniquement lors de la dégradation métabolique de l'estrone et de l'estradiol. Cependant, il joue un rôle important pendant la grossesse et le placenta produit des quantités importantes de cette hormone..

L'estradiol est le principal œstrogène synthétisé dans les ovaires. En moyenne, une femme en âge de procréer produit plusieurs centaines de microgrammes d'estradiol par jour dans l'organisme. La demi-vie de cette hormone est d'environ trois heures (22). En plus des œstrogènes, le follicule ovarien sécrète un certain nombre d'autres hormones sexuelles, en particulier la 17-hydroxyprogestérone et plusieurs androgènes, dont le principal est l'androstènedione.

La synthèse et la sécrétion d'œstrogènes sont régulées par les hormones lutéinisantes et folliculo-stimulantes de l'hypophyse. À leur tour, les œstrogènes induisent une libération ovulatoire d'hormone lutéinisante.

Chez la femme, deux pics de sécrétion d'œstrogènes sont notés - pendant l'ovulation et pendant la période d'activité maximale du corps jaune (30-40 μg / ml). Pendant la grossesse, la teneur en œstrogènes dans le plasma sanguin s'élève à 7080 μg / ml en raison de leur biosynthèse dans le placenta.

Les produits du métabolisme des œstrogènes sont excrétés sous forme d'esters avec des acides sulfurique ou glucuronique synthétisés dans le foie, et l'œstriol est libéré principalement sous forme de glucuronide et d'estrone - sous la forme d'un ester avec de l'acide sulfurique. Les principaux produits sont les glucosiduronates C-3 d'estrone et de 2-hydroxyestrone, ainsi que le sulfate d'estrone estérifié en C-3.

La plupart des métabolites d'oestrogène sont excrétés dans l'urine sous forme liée aux protéines plasmatiques,

20% d'entre eux se trouvent dans la bile. Le taux de clairance métabolique de l'estradiol est d'environ 1,0 L / min, tandis que le taux d'utilisation de l'estrone est de 1,5 L / min. Puisque ces œstrogènes sont métabolisés par des mécanismes similaires, cette différence reflète probablement la liaison plus forte de l'estradiol aux protéines sériques que l'estrone..

Les œstrogènes ont de multiples effets sur le corps féminin. Leur objectif principal (avec la progestérone et les gonadotrophines) est de contrôler le développement et le fonctionnement du système reproducteur féminin et d'assurer l'ensemble des mesures visant à préparer le corps de la femme à la grossesse, à la naissance du fœtus et à l'accouchement, à savoir: le développement de caractères sexuels secondaires, l'apparition du désir sexuel assurer la libération de l'ovule dans le tractus génital et la possibilité de sa fécondation après l'ovulation, des modifications structurelles des tissus du système reproducteur (prolifération de l'épithélium de la muqueuse vaginale), le maintien d'un pH acide de l'environnement, une hypertrophie et des contractions rythmiques de l'utérus, le développement des glandes mammaires, la distribution de la graisse sous-cutanée caractéristique du type féminin.

De plus, les œstrogènes sont impliqués dans la régulation du métabolisme osseux (maintien de la force et prévention de la résorption osseuse), du système excréteur (régulation du métabolisme eau-sel), ainsi que dans le fonctionnement du système cardiovasculaire (abaissement du taux de lipides circulant dans le sang et protégeant contre l'athérosclérose) et neuroendocrinien systèmes. L'effet négatif des œstrogènes s'exprime dans la stimulation de la carcinogenèse dans les organes et tissus hormono-dépendants. En tant qu'inducteurs et conducteurs clés des signaux prolifératifs intracellulaires, les œstrogènes (principalement l'estradiol) sont capables, dans certaines conditions, de stimuler la croissance de tumeurs bénignes et malignes dans l'épithélium de la glande mammaire, de l'endomètre et du col de l'utérus, de l'épithélium et de l'endothélium des muqueuses (larynx, œsophage, rectum).

Biosynthèse des œstrogènes et de la progestérone

Le cholestérol est la principale source d'hormones sexuelles. Le cholestérol subit des réactions séquentielles d'hydroxylation, d'oxydation et de clivage de la chaîne latérale pour former de la prégnénolone. Les précurseurs immédiats de l'estrone et de l'estradiol sont les androgènes - l'androstènedione et la testostérone (Fig.3), qui subissent une réaction d'aromatisation unique des stéroïdes C-jg.

La réaction d'aromatisation du cycle A avec élimination simultanée du groupe méthyle en position C-19 est une étape clé dans la synthèse des œstrogènes. Ces transformations sont catalysées par l'enzyme oromotose (isoforme du cytochrome P-450) en présence de NADPH et de 02 et se produisent dans le réticulum endoplasmique lisse. L'activité aromatase est sous contrôle hormonal. Ainsi, les première et dernière étapes de la synthèse des œstrogènes sont régulées.

Les enzymes - membres de la famille des cytochromes P-450 - sont les derniers composants de la chaîne de transport d'électrons trouvés dans les mitochondries surrénales et les microsomes hépatiques. Le rôle de ce système cytochrome est principalement l'hydroxylation plutôt que la phosphorylation oxydative. Les électrons NADPH, qui ont un potentiel énergétique élevé, sont transférés à la flavoprotéine de cette chaîne; ils sont ensuite transmis à l'adrénodoxine, une protéine contenant du fer non hémique. L'adrénodoxine transfère les électrons à la forme oxydée du cytochrome P-450, après quoi la forme réduite de P-450 s'active 02. Le système du cytochrome P-450 joue un rôle important dans la désintoxication des composés étrangers (xénobiotiques), ce qui augmente leur solubilité et facilite leur excrétion du corps. Tout comme dans le cas des œstrogènes, l'introduction de groupements hydroxyles permet alors de fixer des groupements polaires (glucuronate ou sulfate) à ces molécules, ce qui augmente significativement la solubilité des molécules aromatiques modifiées.

La conversion de la testostérone en estradiol implique trois étapes d'hydroxylation enzymatique, dans lesquelles trois molécules sont impliquées (dans la formation d'une molécule d'œstrogène) 02 et trois molécules NADPH. Les première et seconde hydroxylations se produisent au niveau du groupe C ^ -méthyle; dans ce cas, la 19-oxytestostérone et les dérivés du 19- (aldéhyde) sont formés séquentiellement. La troisième hydroxylation, réalisée en C-2, est l'étape limitante du processus d'aromatisation et aboutit à un produit qui est rapidement et non enzymatiquement converti en estradiol.

Deux types de carcinogenèse induite par les œstrogènes

L'influence du système endocrinien sur les processus de formation des tumeurs a été découverte avant même l'apparition du terme «hormone». Cela s'est produit en 1896, lorsque le chirurgien britannique G.T. Beatson, ayant prélevé les ovaires de patientes atteintes d'un cancer du sein, a réalisé une régression des tumeurs et a ainsi prouvé la dépendance de la croissance de ces dernières vis-à-vis des substances produites par ces gonades. Par la suite, l'effet cancérigène des œstrogènes des hormones sexuelles féminines (après leur découverte) a été établi pour d'autres organes hormono-dépendants. Actuellement, la participation des œstrogènes au développement des processus néoplasiques dans les tissus du système reproducteur féminin (épithélium mammaire, endomètre et col de l'utérus) est généralement reconnue et considérée comme l'un des principaux facteurs étiologiques de leur survenue (25, 27, 30).

Selon les concepts modernes, les œstrogènes peuvent être à la fois des promoteurs et des initiateurs d'un processus en plusieurs étapes de formation de tumeurs. Conformément à cela, deux principaux types de carcinogenèse hormonale induite par les œstrogènes sont distingués: "promoteur" (ou physiologique) et "génotoxique".

Le concept de la participation des œstrogènes à la promotion de la croissance tumorale, qui s'est formé sur plusieurs décennies, est considéré comme traditionnel. Dans la plupart des publications sur ce sujet, les œstrogènes sont considérés exclusivement comme des cofacteurs qui améliorent la division cellulaire (stade de promotion). Cette variante de la carcinogenèse hormonale est parfois appelée physiologique, car elle est basée sur des réactions naturelles, physiologiques, hormonodépendantes qui régulent la croissance des tissus et sont fixées (y compris dans le processus de sélection naturelle) pour l'exécution de ces fonctions..

Ce concept est étayé par des observations classiques, des idées sur les facteurs de risque et la prédisposition hormono-métabolique au développement de tumeurs, et de nombreuses données épidémiologiques et de laboratoire..

Comme vous le savez, dans les tissus du système reproducteur féminin, des fluctuations de l'activité cellulaire mitotique se produisent chaque mois, régulées par des changements rythmiques du niveau des hormones sexuelles. Dans la première phase (dite proliférative) du cycle menstruel, les œstrogènes sécrétés par les ovaires induisent la prolifération de cellules endométriales qui meurent pendant la menstruation. De même, à chaque cycle menstruel, les œstrogènes stimulent la prolifération de la couche interne des cellules épithéliales des canaux mammaires, qui subissent également par la suite une apoptose. Au total, plusieurs centaines de ces cycles sont effectués dans le corps d'une femme pendant la période de reproduction d'environ 40 ans..

Une fois dans la cellule, l'œstrogène (E) active le récepteur des œstrogènes (ER), qui est inactif dans le cytoplasme. L'interaction de l'hormone avec le récepteur active ce dernier et favorise sa pénétration dans le noyau. Une fois dans le noyau, le complexe hormone-récepteur stimule l'expression du soi-disant. Gènes œstrogéno-dépendants, dont la plupart contrôlent directement ou indirectement la prolifération cellulaire, et augmentent également la sensibilité des cellules aux facteurs qui activent les processus hyperplasiques (Fig.4).

Des cycles régulièrement répétés de division cellulaire induite par les œstrogènes peuvent avoir un double effet sur le développement du processus tumoral dans les tissus hormono-dépendants. Premièrement, des cellules déjà malignes (exposées à un cancérogène externe ou présentant un ensemble de mutations terminales), dont la prolifération conduit à la formation d'un «clone tumoral», peuvent proliférer sous l'influence des œstrogènes. Cependant, le plus souvent, la situation est différente. Des cycles périodiquement répétés de division cellulaire augmentent inévitablement l'incidence de nouvelles mutations spontanées (en particulier avec l'âge de la femme, ainsi qu'en présence d'autres facteurs de risque). A condition que de 3 à 7 de telles erreurs génétiques s'accumulent, non éliminées par les systèmes cellulaires immunitaires et / ou réparateurs, la prolifération œstrogéno-dépendante de cellules transformées conduira également à la formation de tumeurs. Dans ce cas, l'initiateur du processus tumoral, dans sa compréhension traditionnelle, est absent dans le second cas.

Parlant de la participation des œstrogènes à la carcinogenèse en tant que «promoteurs», il est nécessaire de prendre en compte les changements colossaux survenus au cours des 10 à 15 dernières années dans la compréhension des mécanismes génétiques moléculaires de l'action des œstrogènes sur les cellules hormono-sensibles, à savoir, établi expérimentalement: 1) la multiplicité des isoformes (nucléaire a-, Récepteurs d'œstrogènes (à membrane 5 et non nucléaire) avec différentes fonctions biologiques (souvent opposées); 2) participation à la conduite de signaux intranucléaires induits par les hormones de facteurs de transcription avec une spécificité différente en ce qui concerne la liaison à une molécule d'ADN et l'expression de gènes œstrogénodépendants 3) polymorphisme des gènes codant pour les récepteurs des œstrogènes en tant que facteur étiologique dans la formation de tumeurs; 4) une large distribution des récepteurs des œstrogènes dans les organes et les tissus (Fig. 5). Tous ces facteurs peuvent être importants pour évaluer l'état hormonal du patient et choisir des méthodes de traitement anti-œstrogène pour les tumeurs hormono-dépendantes..

Le concept de carcinogenèse «génotoxique» induite par les œstrogènes a commencé à se former relativement récemment, à partir d'environ la seconde moitié des années 80. Cependant, chaque année il y a de plus en plus de travaux confirmant la capacité des œstrogènes et / ou de leurs métabolites à endommager l'ADN: former des adduits, augmenter le déroulement de ses chaînes, initier des ruptures, etc., qui peuvent conduire à d'autres changements plus spécifiques (problastomogènes) au niveau génome cellulaire.

Dans le système modèle de cellules de l'épithélium lobulaire-canalaire des glandes mammaires de souris et d'humains, il a été constaté qu'en plus des oestrogènes catécholiques (4-hydroxyestrone), le dérivé 16-a-hydroxy de l'estradiol avait également des propriétés génotoxiques (47).

Il s'est avéré que, outre le fait que les métabolites œstrogènes peuvent augmenter la disponibilité de la chromatine sous l'influence de vrais cancérogènes, modifier l'activation métabolique de ces derniers et l'élimination des cellules initiées par l'organisme, agissant par le mécanisme génotoxique, ils sont capables de favoriser la formation de radicaux libres, les dommages oxydatifs associés aux membranes cellulaires, pour former les adduits covalents avec l'ADN, provoquent une induction hormono-dépendante d'adduits à l'ADN avec activation ultérieure des protooncogènes et affaiblissent la réparation des dommages génomiques. Il est prouvé que sous l'influence des œstrogènes, la réparation des dommages à l'ADN induits par d'autres composés peut être affaiblie.

Selon certains auteurs, dans le cas de la cancérogenèse induite par les œstrogènes, les deux types de cancérogenèse sont également susceptibles d'être impliqués dans le processus - physiologique (où les hormones agissent comme mitogènes et (ou) promoteurs) et génotoxique (où elles jouent également le rôle d'initiateurs), et le choix entre elles est en fonction des conditions d'existence de l'organisme et de certains autres facteurs (1,5).

Métabolisme de l'estradiol

Le métabolisme principal de l'estradiol se produit dans le foie.

Formés à partir de précurseurs androgènes - testostérone et androstènedione, les œstrogènes «classiques» - estradiol et estrone - subissent d'autres interconversions avec la formation d'un nombre important de métabolites.

Comme dans les processus de synthèse, les réactions d'hydroxylation sont de la plus grande importance dans les réactions d'échange d'œstrogènes. L'attention a été attirée sur ce fait il y a longtemps, il y a plus de 40 ans (16). Dans le même temps, une partie des dérivés d'œstrogènes hydroxylés - sur la base de leur structure et de leurs propriétés - était appelée phénolstéroïdes non classiques. À partir de ce moment, une augmentation de la production de ces composés a commencé à être considérée comme une preuve de changements qualitatifs dans la stéroïdogenèse et comme un facteur dans le développement de certains néoplasmes malins, en particulier le cancer du corps utérin (17).

Une petite partie de l'estradiol subit immédiatement la réaction de 16-hydroxylation pour former de l'œstriol, qui réagit ensuite avec l'acide glucuronique et est excrété.

Le pool principal d'oestrogènes endogènes est utilisé par les réactions d'hydroxylation de l'estrone - le produit de la conversion de l'estradiol, réalisée par des isoenzymes appartenant au système de monooxygénase déjà mentionné des cytochromes P-450. Les isozymes du cytochrome P-450 (CYP1B1 et CYP1A1) assurent la conversion de l'estradiol en ses deux métabolites principaux: 16a-hydroxyestrone (16a-0HE1) et 2-hydroxyestrone (2-0HE1) (Fig.6). Les dérivés polyhydroxy de l'estrone, comme nous l'avons déjà dit, sont conjugués avec du glucuronate ou du sulfate ou subissent une réaction d'O-méthylation en présence de S-adénosylméthionine, catalysée par une catéchol-O-méthyltransférase relativement non spécifique. Après cela, les dérivés méthoxy et leurs conjugués sont excrétés dans l'urine et par les voies biliaires (18).

Il a été démontré que les 1ba-hydroxyestrogènes - estriol et 16a-hydroxyestrone - présentent une activité utérotrope comparable à celle de l'estradiol (12, 31). La 16ahydroxyestrone (1ba-0HE1) est convertie en estriol par la 17-OH-stéroïde déshydrogénase, qui se lie ensuite aux protéines plasmatiques et est excrétée par l'organisme. Le 2-0HE1 se lie directement aux protéines de lactosérum ou est pré-converti en 2-méthoxyestrone.

Le cytochrome P-450 1A1 (CYP1A1), qui catalyse la 2-hydroxylation de l'estrone, est une enzyme inductible. En grande quantité, le CYP1A1 est localisé dans la fraction microsomale du foie et est activé en réponse à certains ingrédients alimentaires, ainsi qu'à la fumée de cigarette. La deuxième enzyme, CYP1B1, catalyse la 1β-hydroxylation de l'estrone. Son activité n'augmente pas avec l'ajout de composants alimentaires, mais est stimulée en réponse aux carcinogènes xénobiotiques et aux pesticides (19).

Le point fondamental est le fait que les dérivés 2- et 16-hydroxy de l'estrone ont des propriétés biologiques opposées.

Le 2-0HE1 n'affecte pratiquement pas l'activité proliférative cellulaire, agissant dans la plupart des cas comme un faible agoniste de l'œstradiol (œstrogène de faible activité), et dans certains modèles expérimentaux même comme un anti-œstrogène (23, 37). La même conclusion découle des expériences in vitro sur des cultures de cellules tumorales (42). Dans ce cas, la 2-hydroxylation des œstrogènes convertit l'anneau A de ces stéroïdes en catéchol, une structure trouvée dans les catécholamines biologiquement actives (par exemple, la dopamine). Par conséquent, les 2-OH-œstrogènes (ainsi que les 4-OH-œstrogènes, un autre type de dérivés d'œstrogènes hydroxylés, non représentés sur la figure) sont souvent appelés œstrogènes catécholiques et suggèrent leur participation à la régulation des fonctions neuro-endocrines du corps (21, 40).

Fait intéressant, chez l'homme, le taux d'hydroxylation des hormones stéroïdes et la conversion des groupes hydroxy en groupes céto sont considérablement influencés par l'état de la glande thyroïde. Ainsi, dans l'hyperthyroïdie, la formation de 2-hydroxyestrone augmente de manière si significative qu'elle s'avère être le principal métabolite des œstrogènes. Dans le myxidème, au contraire, la formation de 2-hydroxyestrone diminue. Avec une activité thyroïdienne accrue, la formation d'œstriol diminue.

Contrairement à la 2-OH-hydroxyestrone, la 16a-0HE1 est un puissant agoniste de l'estradiol. Ce métabolite présente certaines caractéristiques de la structure chimique (orientation mutuelle unique du groupe 16a-OH et du groupe estrone céto (15), lui permettant de former des liaisons covalentes avec des récepteurs d'œstrogènes spécifiques (45), à la suite de laquelle la durée du signal prolifératif œstrogène-dépendant augmente de plusieurs heures à plusieurs jours (29, 44, 47) (Fig.7).

On pense que l'effet médié par 1ba-OHE1 dure jusqu'à l'apparition de la dégradation des protéines plasmatiques liant ce métabolite (28). De plus, 16a-0HE1 peut induire des effets cancérigènes par un mécanisme génotoxique (15, 47).

Ensemble, cela fait du 16a-0HE1 un métabolite «agressif» des œstrogènes, présentant des propriétés cancérigènes prononcées..

On pense que d'une manière similaire, tout en affectant simultanément la prolifération cellulaire et l'intégrité de l'appareil génétique, le processus de formation de la tumeur est induit en réponse à l'action de virus oncogènes et de cancérogènes chimiques (7).

Il est à noter qu'en plus du 2-0HE1 et du 16a-OHE1, une certaine quantité de 4-hydroxyestrone (4-0HE1) se forme lors du métabolisme de l'estradiol qui, comme la 16a-hydroxyestrone, est un agoniste des œstrogènes aux «propriétés agressives» bien que moins prononcé. Cependant, la concentration relative de 4-0HE1 est bien inférieure à la concentration de 2-0HE1 et 16a-OHE1 et n'affecte donc pas de manière significative le rapport des métabolites œstrogènes..

Le rôle des métabolites œstrogènes dans la carcinogenèse des organes reproducteurs

Il est généralement admis que le facteur hormonal est à l'origine des tumeurs dans les organes et tissus hormono-dépendants. Le rôle des œstrogènes dans la carcinogenèse a été étudié de manière plus intensive dans le modèle du cancer du sein (BC). Depuis le début des années 80. du siècle dernier, plusieurs dizaines d'études épidémiologiques randomisées ont été menées sur le rôle des œstrogènes dans l'étiologie de cette maladie. Il a été démontré que le taux d'estradiol dans le sérum sanguin, variant selon les populations ethniques, est significativement corrélé à un risque accru de cancer du sein. Les femmes ménopausées diagnostiquées avec un cancer du sein avaient une augmentation de 15% de la concentration sérique d'estradiol par rapport aux patientes en bonne santé (p = 0,003).

Dans le même temps, il est bien connu que le cancer du sein peut également survenir dans un contexte de concentration d'œstrogènes normale (ou proche de la normale) dans le sang. On suppose que dans de tels cas, le rôle principal dans la stimulation de la prolifération pathologique des cellules mammaires est joué par une augmentation du niveau local d'œstrogènes, en particulier lorsque le processus tumoral a commencé (on sait que les cellules tumorales des tissus hormono-dépendants sont capables de synthétiser elles-mêmes les œstrogènes), ainsi que d'un déséquilibre des hormones sexuelles qui augmente avec l'âge. causée par une altération du métabolisme des œstrogènes.

Récemment, le point de vue est devenu de plus en plus populaire que le déséquilibre hormonal joue un rôle de premier plan dans les processus de formation de tumeurs dans les tissus hormono-dépendants (organes du système reproducteur). La base de cette conclusion était le volume croissant d'informations chaque année concernant les propriétés «agressives» (cancérigènes) de l'un des métabolites œstrogènes clés - la 16a-0H-hydroxyestrone.

Le concept selon lequel une violation de l'équilibre hormonal dans le corps, à savoir le déséquilibre dans le rapport des dérivés 2- et 16a-hydroxy des œstrogènes, est la principale cause de l'apparition de tumeurs hormonodépendantes malignes (BC), a commencé à se former il y a assez longtemps, au début des années 1980. Puis, pour la première fois, une augmentation significative de 50% (!) Du taux du processus de 16a-hydroxylation chez les patientes atteintes d'un cancer du sein par rapport au groupe témoin a été établie. <43). На сегодняшний день справедливость представлений о связи метаболитов эстрогена с процессами опухолеобразования подкреплена результатами огромного числа лабораторных и клинических исследований (табл. 8).

Tableau 8. Métabolites des œstrogènes et carcinogenèse (28)

AnRésultats de la recherche (conclusion principale)
1982Une relation a été établie entre les métabolites des œstrogènes 16a-hydroxylés et le cancer du sein
1984Les patientes atteintes d'un cancer du sein et d'un cancer de l'endomètre ont un niveau accru d'activité 16a-hydroxylase
198816a-OHE1 est capable d'interagir de manière covalente et irréversible avec les récepteurs des œstrogènes
1992Les mécanismes prolifératifs et génotoxiques de la carcinogenèse induite par 16a-OHE1 ont été établis (cultures de cellules cancéreuses du sein)
1994Les agents levants 2-OHE1 suppriment la carcinogenèse
1995Le rapport 16a-OHE1 / 2-OHE1 est augmenté aux stades avancés du cancer du sein (expériences in vivo sur animaux et études cliniques)
1995Les pesticides (organochlorés) activent le cytochrome P-450, responsable de la synthèse de 16a-OHE1
1996Le polymorphisme du CYP1A1 est responsable de la diminution du rapport 2-OHE1 / 16a-OHE1 dans la population féminine afro-américaine par rapport à la population caucasienne
1997Le 16a-OHE1 induit une cancérogenèse dans les cellules épithéliales mammaires par un mécanisme prolifératif et génotoxique (dommages à l'ADN), similaire au carcinogène 7,12-diméthyl- (a) 6enzatracène (DMBA)
1997Bifonctionnalité (prolifération accrue et effet génotoxique) de l'effet cancérigène du 16a-OHE1
1997Il y avait une corrélation inverse claire entre le ratio 2/16 et le cancer du sein (études cliniques)
1997Les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein ont présenté une diminution statistiquement significative de 15% de la valeur du 2-OHE1 / 16a-OHE1 par rapport au groupe témoin (études cliniques)
1998L'estradiol et le 16a-OHE1 augmentent la prolifération anormale et la malignité des kératinocytes. Cet effet est bloqué par l'indole-3-carbinol.
1998Une augmentation du rapport 2-OHE1 / 16a-OHE1 est corrélée à une amélioration de l'état des patients atteints de papillomatose respiratoire récurrente
2000Chez les femmes préménopausées, un taux élevé de 2-OHE1 / 16a-OHE1 était corrélé à un risque plus faible de cancer du sein (études cliniques)
2001Ratio 2/16 - marqueur biologique putatif de risque de tumeurs de la tête et du cou

Ainsi, dans des études cliniques prolongées sur un large échantillon de patientes (5104 femmes âgées de 35 ans et plus; durée de suivi 9,5 ans) avec un diagnostic de cancer du sein, il a été montré que les femmes ménopausées atteintes de tumeurs progressives avaient au moins 15% de diminution statistiquement significative de la valeur de 2 -ONE1 / 16 ONE1 par rapport au groupe témoin (32).

Dans d'autres études plus récentes menées sur un échantillon de femmes encore plus important (10876 personnes; 3569 ans), suivies pendant 5,5 ans, il a été constaté que dans le groupe de femmes préménopausées un taux élevé de 2-OHE1 / 16a-OHE1 corrélé à un risque réduit de cancer du sein (39).

Le rapport 2-ONE1 / 16a-ONE1 peut-il être considéré comme un facteur pronostique adéquat pour le cancer du sein? Il s'est avéré que oui. Dans des essais randomisés menés à la fin des années 90, il a été clairement montré que les femmes ménopausées diagnostiquées avec un cancer du sein avaient une valeur réduite de ce paramètre par rapport au contrôle correspondant. De plus, il a été montré que les patientes atteintes d'un cancer du sein de stade III et IV avaient des valeurs de 2-OHE1 / 16a-OHE1 inférieures à celles des patientes aux stades I et II de la maladie (24).

Il est maintenant considéré comme prouvé que pour maintenir l'équilibre hormonal normal chez les femmes pré- et post-ménopausées, il est nécessaire que la concentration de 2-OHE1 dépasse la concentration de 16a-OHE1 au moins deux fois. Avec une diminution de ce ratio, le risque de cancer du sein augmente considérablement (28, 41).

Ainsi, le rapport de 2-OHE1 à 16a OHE1 peut être considéré comme un biomarqueur universel adéquat et un critère de diagnostic fiable pour déterminer le risque et le pronostic du développement de tumeurs œstrogéno-dépendantes..

Actuellement, une méthode ELISA simple, non invasive, fiable et relativement peu coûteuse pour la détermination de 2-0HE1 et 1ba-OHE1 dans l'urine est devenue disponible pour les cliniciens (26), qui à l'avenir ouvre des perspectives illimitées pour élargir l'échelle de la prévention et du traitement des formes précliniques d'hormones. tumeurs dépendantes (en particulier chez les patients à risque de ces maladies), c.-à-d. résoudre l'un des principaux problèmes de l'oncologie moderne.

Qu'est-ce que la «cancrophilie» et le «syndrome métabolique»,
ou pourquoi les tumeurs hormono-dépendantes chez les femmes sont plus susceptibles de survenir chez les femmes ménopausées?

Comme vous le savez, toute maladie a une (des) cause (s) d'apparition - étiologie et mécanismes de développement - pathogenèse. Aujourd'hui, on pense que le «cancer» est une maladie polyétiologique, mais monopathogénétique. Cela signifie qu'il n'y a pas de cause unique de cancer. Cette maladie, qui a environ 100 formes différentes de manifestation, est multiforme et peut se développer sous l'influence d'un large éventail de facteurs: chimiques, physiques, biologiques (virus), hormonaux, etc., provoquant en principe les mêmes changements dans le génome. En d'autres termes, chaque cellule contient une prédisposition potentielle à une transformation maligne sous la forme d'oncogènes «dormants». De nombreuses raisons peuvent les faire se réveiller - facteurs cancérigènes.

Des dizaines d'études épidémiologiques étrangères et nationales sont menées pour quantifier les facteurs cancérigènes significatifs entraînant la mort de tous les types de cancer. Il a été constaté que pour certaines de ses espèces, un ou plusieurs facteurs peuvent être de première importance (par exemple, le tabagisme pour certains types de cancer du poumon; processus inflammatoires pour les tumeurs de l'estomac et des intestins; carcinogènes toxiques, rayonnement pour la leucémie). Selon certains rapports, au moins 30% de tous les cas de cancer sont directement ou indirectement liés aux habitudes alimentaires (niveaux élevés de graisses animales, de conservateurs et de cancérogènes dans les aliments). L'écologie, qui se détériore chaque année, a également une grande influence; la croissance des maladies infectieuses (provoquant dans certains cas des conditions précancéreuses) et l'hérédité accablée.

Et, néanmoins, l'âge du patient était et reste le principal facteur étiologique de carcinogenèse. Aujourd'hui, on pense que le cancer (avec d'autres maladies du 21e siècle - crise cardiaque et accident vasculaire cérébral) est une «maladie des personnes âgées». Selon les statistiques, environ 60% de tous les cas de cancer surviennent chez des personnes de plus de 65 ans.

Basé sur la théorie génétique en plusieurs étapes de l'origine du cancer, ce point de vue semble tout à fait naturel. En effet, on estime qu'environ 1 nucléotide d'ADN sur 109 mute à chaque division cellulaire. A ce jour, environ 100 protooncogènes sont connus (gènes cellulaires normaux qui se transforment en oncogènes induisant une croissance maligne dans des conditions défavorables). La longueur de la partie codante d'un gène est en moyenne d'environ 3000 nucléotides, la longueur des parties codantes des 100 oncogènes est de 300 000. Cela signifie qu'au moins 1 oncogène sur 3000 cellules est très susceptible de recevoir une mutation dans la région codante au cours d'une division de ces cellules. Une personne contient environ 10 13-1014 cellules. Par conséquent, dans le processus de développement du corps, des milliards de cellules doivent apparaître, qui portent des oncogènes mutants (si une mutation suffisait pour le développement d'un cancer, alors même avant la naissance, notre corps ne serait constitué que de tumeurs). En conséquence, le nombre de mutations nécessaires à la transformation tumorale s'accumule avec l'âge. On pense qu'en moyenne, il existe un schéma approximatif: y (probabilité de développer un cancer) = (âge) 5.

D'autre part, les dysfonctionnements périodiques des mécanismes de régulation de la reproduction cellulaire, qui sont normalement éliminés par les structures cellulaires réparatrices et le système immunitaire du corps, s'usent également avec le temps et, par conséquent, la probabilité de dégradation génétique conduisant à la formation de clones tumoraux augmente..

Cette conclusion est particulièrement pertinente par rapport à la soi-disant. tumeurs hormono-dépendantes, c'est-à-dire tumeurs survenant dans les organes et tissus cibles des hormones. Ceux-ci comprennent les organes du système reproducteur féminin: l'endomètre et le myomètre de l'utérus, les ovaires, la zone cervicale de l'utérus, les glandes mammaires. On sait qu'à l'exception d'une tendance héréditaire très sévère au cancer du sein, aucun des facteurs étiologiques n'a un tel effet sur la probabilité de contracter cette maladie tumorale que le vieillissement ordinaire..

Tous ces arguments cadrent bien avec les dispositions de base de la théorie de la «cancrophilie». Cette théorie est basée sur l'idée que la probabilité de développer un cancer dépend non seulement de l'intensité et du temps d'action des facteurs cancérogènes externes, mais aussi de l'état de l'environnement interne - certaines conditions hormonales-métaboliques, la prédisposition du corps à l'apparition de tumeurs malignes.

Pour la première fois, le concept de syndrome de cancrophilie (qui signifie littéralement «amour pour le cancer») a été mis en avant au milieu des années 70. Le scientifique oncoendocrinologue russe V.M. Dilman (4).

Cette hypothèse significative, basée sur les nombreuses années d'observations de l'auteur, expliquait bon nombre des conditions et mécanismes «déclencheurs» («déclencheurs») du cancer encore absents. Son essence est la suivante: pour l'émergence et le développement du cancer en tant que maladie dans le corps, quels que soient les facteurs cancérigènes causaux, des changements de conditions hormonaux-métaboliques (d'échange) sont nécessaires, à savoir: une augmentation du pool de cellules proliférantes (en division) dans le tissu, une diminution de l'activité de la cellule l'immunité et les macrophages, et l'inhibition de l'activité des systèmes responsables de la réparation des dommages génomiques. Chacune de ces trois conditions peut contribuer indépendamment au développement du cancer (3).

Selon V.M. Dielman, un facteur clé nécessaire à la mise en œuvre des trois conditions précitées pour le développement de la cancrophilie est l'utilisation prédominante d'acides gras saturés par les tissus comme matière énergétique au lieu du glucose. Des changements similaires se produisent dans le vieillissement normal, les maladies de compensation (la terminologie de l'auteur) - athérosclérose, hypertension, obésité, diabète, ménopause, dépression mentale liée à l'âge, ainsi que dans le stress chronique et la suralimentation (excès de graisses, de protéines ou de glucides dans l'alimentation). Par exemple, en cas de suralimentation ou de mauvaise nutrition dans le sang, le taux d'insuline et de cholestérol augmente - inducteurs de la division cellulaire somatique.

Ainsi, la cancrophilie est la somme des conditions hormonales et métaboliques des changements qui augmentent la probabilité de transformation des cellules malignes..

En ce qui concerne les tumeurs hormono-dépendantes, la théorie de la cancrophilie est la plus valable. En effet, l'augmentation du pool-set de cellules proliférantes (en division) (et, par conséquent, la fréquence d'apparition de mutations potentiellement oncogènes) dans les tissus hormono-dépendants est prédéterminée par le fait même de l'existence de ces dernières. Dans la section «Deux types de carcinogenèse induite par les œstrogènes», nous avons discuté en détail du rôle promoteur des œstrogènes dans la formation des tumeurs. Rappelons une fois de plus que dans les tissus du système reproducteur féminin, des fluctuations de l'activité cellulaire mitotique se produisent mensuellement, régulées par des changements rythmiques du niveau des hormones sexuelles. Dans la première phase (dite proliférative) du cycle menstruel, les œstrogènes sécrétés par les ovaires induisent la prolifération de cellules endométriales qui meurent pendant la menstruation. De même, à chaque cycle menstruel, les œstrogènes stimulent la prolifération de la couche interne des cellules épithéliales des canaux mammaires, qui subissent également par la suite une apoptose. Au total, plusieurs centaines de ces cycles sont effectués dans le corps d'une femme pendant la période de reproduction d'environ 40 ans..

Des cycles régulièrement répétés de division cellulaire induite par les œstrogènes peuvent avoir un double effet sur le développement du processus tumoral dans les tissus hormono-dépendants. Premièrement, sous l'influence des œstrogènes, des cellules déjà malignes (exposées à un cancérogène externe ou ayant un ensemble de mutations terminales) peuvent proliférer, dont la prolifération conduit à la formation d'un «clone tumoral» et ensuite à un cancer héréditaire. De plus, la répétition périodique des cycles de division cellulaire augmente inévitablement la fréquence d'apparition de nouvelles mutations spontanées..

Il est évident que la probabilité d'apparition de "ruptures génétiques" dans les organes du système reproducteur augmentera inévitablement avec l'âge de la femme. Premièrement, simplement en raison d'un facteur temps (une augmentation du temps d'exposition des cellules cibles aux œstrogènes - promoteurs de prolifération et inducteurs de dommages génotoxiques), et deuxièmement, en raison de l'accumulation dans l'histoire des maladies systémiques et liées à l'âge, qui affaiblissent en outre le système immunitaire, ainsi que d'une exposition prolongée à d'autres facteurs risque de cancer.

En effet, selon les statistiques, le premier pic de l'incidence du cancer du sein (80 à 100 cas pour 100 000 femmes) survient pendant la période de reproduction des femmes - de 30 à 45 ans. Les deuxième et troisième pics sont observés respectivement à 50-60 ans (180 cas pour 100 000 femmes) et après 65 ans (250 cas pour 100 000 femmes). Le risque cumulé de développer un cancer du sein chez une femme ayant vécu jusqu'à 85 ans atteint 10% (ce raisonnement ne prend pas en compte le cancer héréditaire dont la probabilité est de 3 à 5% de tous les cas de cette maladie tumorale).

Ainsi, contrairement à la plupart des autres organes et tissus tumoraux, les tissus hormonodépendants sont un système biologique régulé qui subit une stimulation périodique pour la croissance cellulaire tout au long de la période de reproduction de la femme. Tant que les défenses de chaque cellule individuelle et de l'organisme dans son ensemble sont suffisantes pour résister au «swing» qui fait basculer la stabilité de ce système, la situation est sous contrôle. Dans le cas de leur affaiblissement - dans des conditions externes ou internes défavorables ou simplement en raison du vieillissement de l'organisme - les mécanismes de régulation de la division cellulaire sont perturbés et la probabilité d'un processus tumoral apparaît. Le risque de développer des tumeurs hormono-dépendantes augmente plusieurs fois en présence d'un ou plusieurs facteurs de risque.

Et en conclusion, environ une autre circonstance, directement liée aux changements métaboliques dans le corps, précédant la carcinogenèse. Comme nous l'avons noté ci-dessus, dans le chapitre «Le rôle des métabolites œstrogènes dans la carcinogenèse des organes reproducteurs», ces dernières années, de plus en plus de données sont apparues indiquant que le déséquilibre de l'équilibre des métabolites œstrogènes - 2-hydroxyestrone et 16a-hydroxyestrone - joue un rôle majeur dans la formation de tissus hormono-dépendants (organes du système reproducteur) chez la femme ménopausée (post-ménopause). Les raisons de ce phénomène ne sont pas encore parfaitement claires. Une explication possible pourrait ressembler à ceci.

On sait que les cytochromes P-450, appartenant aux enzymes de la 1ère phase de transformation et catalysant les phases clés du métabolisme des œstrogènes, à savoir la formation de leurs dérivés 2- et 16-hydroxy, métabolisent les xénobiotiques, y compris un certain nombre de cancérogènes présents dans l'environnement, par exemple les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP). Il a été montré que ces derniers sont capables de modifier l'activité des cytochromes P-450 pour les œstrogènes de telle sorte que le métabolisme se déplace vers l'accumulation de formes plus «agressives» d'œstrogènes (2).

Il est également possible que le dysfonctionnement des isoenzymes du cytochrome P-450, qui contrôlent le métabolisme normal des œstrogènes, se produise en raison d'une violation des systèmes de régulation internes du corps..

Il ne peut être exclu que la formation prédominante de formes «agressives» d'œstrogènes chez les femmes ménopausées soit influencée par le déplacement du site de synthèse des hormones sexuelles des ovaires vers le tissu adipeux, où le principal produit œstrogénique est l'estrone formée à partir d'androstènedione..

Correction pharmacologique de l'équilibre hormonal
et prévention de la formation de tumeurs hormono-dépendantes

On a remarqué pendant longtemps que le facteur le plus important influençant les processus de carcinogenèse est le régime alimentaire et que certains composants alimentaires (principalement d'origine végétale) sont capables d'inhiber la formation de tumeurs dans l'organisme. Les plantes de la famille des crucifères étaient traditionnellement appelées parmi les premières de cette liste: divers types de choux (blanc, chou rouge, choux de Bruxelles, chou-fleur, brocoli), courgettes, rutabagas, navets, moutarde. Plus tard, il a été constaté que l'activité anticarcinogène des cultures légumières répertoriées est due à la présence dans leur composition d'indole comestible - indole-3-carbinol (I3C), libéré à la suite de l'hydrolyse de son précurseur indolylméthylglucosinolate - glucobrassicine (11). Il a été constaté que l'I3C a la capacité unique de réduire considérablement le risque de tumeurs dans les organes et tissus hormono-dépendants en normalisant l'équilibre hormonal (le rapport des métabolites œstrogènes) dans le corps..

Pour la première fois, l'effet antitumoral de l'I3C a été démontré dans un modèle de cancer du sein dans les années 7080. Dans des expériences in vitro et in vivo sur des animaux, il a été constaté que l'I3C a une capacité prononcée à réduire l'incidence des tumeurs du sein induites par des carcinogènes exogènes (diméthylbenzanthracène) (38, 49).

Environ 10 ans plus tard, un mécanisme moléculaire a été postulé pour la première fois par lequel I3C neutralise les xénobiotiques cancérigènes (b). Il s'est avéré que les indoles alimentaires sont des activateurs des isoformes inductibles du cytochrome P-450 qui font partie du système monooxygénase du foie. Rappelons que les isozymes du cytochrome P-450 (dont les fonctions et le mécanisme d'action ont été discutés en détail dans les sections précédentes) appartiennent aux enzymes de la 1ère phase de transformation et, en plus de métaboliser (hydroxyler) les xénobiotiques, catalysent les phases clés du métabolisme des œstrogènes, à savoir la formation de leurs dérivés 2- et 16-hydroxy. Au début des années 90. XX siècle, il a finalement été prouvé que l'I3C est capable d'affecter de manière significative le métabolisme de l'estradiol dans le corps féminin, en activant sélectivement les isoenzymes du cytochrome P-450 et en augmentant ainsi le niveau de ses dérivés 2-hydroxylés (9, 36).

À partir de ce moment, l'I3C en tant qu'agent anticancéreux est devenu l'objet d'études intensives dans les principaux centres scientifiques et médicaux. De nombreuses expériences de laboratoire in vitro et in vivo sont menées pour identifier ses cibles intracellulaires, étudier les voies métaboliques de conversion dans l'organisme et les mécanismes de l'activité antitumorale (10, 11, 14, 20, 33, 34), ainsi que des études cliniques à grande échelle pour évaluer son effet sur les concentrations Métabolites 2-OH- et 16a-OH-œstrogènes et établissement de doses thérapeutiques efficaces lors de la prescription d'I3C comme moyen de traitement anticancéreux (8, 46, 48, 50).

Les principales propriétés et mécanismes d'action de l'I3C seront discutés en détail ci-dessous dans un chapitre séparé de ce livre. En bref, les principales conclusions découlant de ces développements peuvent être formulées comme suit.

I3C est un correcteur universel des processus prolifératifs pathologiques dans les organes du système reproducteur féminin. La polyvalence de l'effet antitumoral de l'I3C est due à la capacité de ce composé à bloquer toutes les voies principales de transduction des signaux intracellulaires qui stimulent la croissance cellulaire, ce qui permet de l'utiliser dans le traitement adjuvant et la prévention des tumeurs non seulement sensibles aux hormones, mais également insensibles aux hormones (sans récepteurs aux œstrogènes), ainsi que induire une apoptose sélective (mort cellulaire programmée) des cellules tumorales. I3C est un composé vraiment unique, car il est capable de supprimer le développement d'un processus tumoral à presque tous ses niveaux: submoléculaire (activation de gènes suppresseurs de tumeur et suppression de gènes qui stimulent l'oncogenèse), moléculaire (bloquant les signaux prolifératifs sur toute leur longueur - des récepteurs aux protéines nucléaires et ADN) et supramoléculaire (inhibition de la migration et de l'invasion cellulaires). De plus, il a été constaté que l'I3C a un effet antiviral prononcé, en particulier contre le papillomavirus humain, qui provoque des modifications néoplasiques dans la région cervicale de l'utérus et dans l'épithélium du larynx..

Cependant, la propriété principale de l'I3C, qui lui confère la qualité d'un bloqueur des signaux induits par les hormones prolifératives, réside bien sûr dans sa capacité à restaurer l'équilibre normal des dérivés hydroxy de l'œstrogène - un agoniste des œstrogènes faible 2-hydroxyestrone et un métabolite «agressif» - la 16a-hydroxyestrone. Ce dernier, comme nous l'avons noté ci-dessus, est capable de prolonger de manière significative le signal prolifératif œstrogène-dépendant, ainsi que de provoquer des dommages génotoxiques médiés par les œstrogènes (et / ou leurs produits métaboliques) à l'appareil héréditaire, stimulant ainsi la carcinogenèse hormono-dépendante..

Cette conclusion a été tirée sur la base de plusieurs essais cliniques randomisés menés à l'étranger (8, 35, 50). Au cours de ces études sur un large échantillon de patients, il a été montré qu'après une cure de trois mois de prise régulière d'I3C à une dose quotidienne de 300 à 400 mg, 85% des femmes du groupe expérimental principal avaient une amélioration statistiquement significative du rapport des métabolites œstrogènes hydroxy 2-OHE1 / 16a-OHE1, et cet effet a persisté pendant plusieurs mois après l'arrêt du médicament. Cependant, l'utilisation à long terme d'I3C n'a provoqué aucun effet secondaire négatif..

A ce jour, on connaît tout un ensemble de marqueurs sériques et tissulaires permettant de contrôler l'évolution et la récidive de tumeurs hormono-dépendantes déjà détectées, en particulier le cancer du sein. Dans le même temps, les marqueurs de leur "diagnostic préclinique n'existent pratiquement pas. Le rapport des métabolites 2- et 16-hydroxy des œstrogènes est le plus adéquat et pratiquement le seul critère réel qui soit en corrélation avec le risque d'apparition de nouvelles tumeurs sensibles aux œstrogènes (28). De plus, comme nous l'avons dit, le niveau Le 2-OHE1 / 16a-OHE1 peut également être un facteur pronostique dans l'évolution de ces maladies tumorales.Rapportant l'équilibre des métabolites œstrogènes à la normale, I3C normalise les changements hormonaux métaboliques dans le corps et favorise la régression des tumeurs déjà formées et réduit le risque de nouveaux néoplasmes hormono-dépendants.

De tout ce qui précède, il est évident que les médicaments à base d'I3C devraient être très efficaces dans le traitement et la prévention du cancer des organes reproducteurs. Cependant, toutes les tentatives de création de tels médicaments, entreprises à l'étranger, se sont heurtées à des difficultés importantes liées à leur instabilité..

La société nationale de recherche et de production "MiraxPharma" a résolu avec succès ces problèmes et obtenu un composé stable à base d'indole-3-carbinol - le médicament "Indinol". À ce jour, Indinol a prouvé la grande efficacité de son effet antitumoral dans le traitement des tumeurs bénignes du sein, ainsi que des formations néoplasiques de l'endomètre et du col de l'utérus (y compris celles causées par le papillomavirus humain) et de la papillomatose respiratoire récurrente. La perspective la plus proche de la société est la création de médicaments complexes pour le traitement des néoplasmes du système reproducteur à base d'indole-3-carbinol, qui, en plus de ce composé, comprendra d'autres substances antitumorales d'origine végétale et synthétique. Ces derniers comprennent notamment l'anti-œstrogène tamoxifène, qui est actuellement largement utilisé comme moyen de thérapie adjuvante endocrinienne dans le traitement du cancer du sein hormono-dépendant, mais présente malheureusement un certain nombre d'effets secondaires importants. Il a été prouvé qu'un médicament à base d'un complexe (Indinol + Tamoxifène) aura une activité antitumorale nettement plus prononcée par rapport au tamoxifène individuel (13) et, en même temps, est dépourvu des effets secondaires négatifs inhérents à ce dernier..

Les statistiques décevantes de la morbidité et de la mortalité de la population féminine due aux maladies tumorales indiquent que le problème du cancer du sein dans notre pays est récemment devenu non seulement médical, mais aussi socialement important. Malgré les efforts de l'oncologie traditionnelle, cherchant à améliorer les méthodes existantes de traitement de cette terrible maladie, le choix de l'option de traitement optimale avec des effets secondaires minimes pour le patient reste un problème sérieux. La situation est encore aggravée par la complexité de la carcinogenèse du cancer du sein, en particulier, sa forte agressivité (potentiel de métastases) et la difficulté d'un diagnostic précoce. En Russie, près de la moitié des femmes atteintes d'un cancer du sein se rendent chez le médecin pour un processus généralisé (métastatique), lorsque le traitement est souvent inefficace. En général, avec le cancer du sein, le taux de survie à 5 ans des patientes est d'environ 50%, cependant, au stade I de la maladie, il approche les 95%, et le taux de survie à 10 ans au même stade est de 80%. Ainsi, le développement de nouvelles méthodes efficaces de diagnostic préclinique et de prophylaxie à grande échelle du cancer du sein est aujourd'hui de première importance..

Il y a tout lieu d'espérer que le nouveau médicament national "Indinol", pris à des fins thérapeutiques et / ou prophylactiques, améliorera fondamentalement la situation avec l'incidence des tumeurs hormono-dépendantes (y compris le cancer du sein) dans notre pays et repoussera considérablement la limite d'âge à laquelle sa croissance active.