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Oncologie

Augmentation de la testostérone chez une adolescente

La puberté est une phase critique mais importante du développement humain. La qualité de la fonction reproductive, le pronostic de la fertilité, l'adaptation sociale, la santé somatique de la génération adulte dépendent largement de l'utilité et du bien-être de l'évolution de la puberté.

L'hyperandrogénie est une maladie qui se développe à la suite d'un excès d'hormones sexuelles mâles. Dans le corps féminin, l'hyperandrogénie se manifeste par la croissance des poils du visage et du corps selon le modèle masculin, l'acné, la séborrhée, la chute des cheveux, le grossissement de la voix, l'hypertrophie du clitoris et la masculinisation du phénotype [5]. Les glandes surrénales et les ovaires sont la source des hormones sexuelles mâles (androgènes) dans le corps d'une femme. De plus, les androgènes sont produits par métabolisme périphérique dans le foie, les muscles, la peau et le tissu adipeux..

Le principal androgène surrénalien est la déhydroépiandrostérone (DHEA) et son sulfate (DHEA-S); la testostérone et l'androstènedione sont produites dans les ovaires. Dans des conditions physiologiques, les androgènes agissent comme des facteurs anabolisants.

Le syndrome d'hyperandrogénie est un groupe assez étendu de maladies endocriniennes qui surviennent en raison de mécanismes pathogénétiques très divers, mais qui sont combinées selon le principe de symptômes cliniques similaires en raison de la quantité et / ou de la qualité excessive (activité) des hormones sexuelles mâles dans le corps féminin. Les conditions hyperandrogènes suivantes sont les plus courantes:

  • Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK):
    a) primaire (syndrome de Stein-Leventhal);
    b) secondaire (dans le cadre de la forme neuroendocrinienne du syndrome dit hypothalamique, avec syndrome d'hyperprolactinémie, sur fond d'hypothyroïdie primaire).
  • Hirsutisme idiopathique.
  • Dysfonctionnement congénital du cortex surrénalien.
  • Tekomatose stromale ovarienne.
  • Tumeurs virilisantes.
  • D'autres options plus rares.

Dans la plupart des cas, les causes de la formation de ces maladies ont été étudiées de manière suffisamment détaillée et il existe des méthodes efficaces spécifiques pour leur correction. Néanmoins, l'intérêt des scientifiques et cliniciens de diverses spécialités pour le problème de l'hyperandrogénie ne se dessèche pas. De plus, le SOPK, autrement appelé syndrome de dysfonctionnement hyperandrogène des ovaires polykystiques, a fait l'objet d'une attention incessante et la plus étroite, en particulier au cours de la dernière décennie [10]..

La clinique de l'hyperandrogénie se compose de quelques symptômes (seulement une dizaine de signes), mais, en fonction de la gravité du processus, l'apparence générale des patients peut différer considérablement. 4 manifestations cliniques principales de l'hyperandrogénie sont considérées: l'acné, la séborrhée grasse, l'hirsutisme, l'amincissement androgénique des cheveux. Ces dermopathies sont les premiers et parfois les seuls signes diagnostiques précoces du syndrome hyperandrogénique, qui à l'avenir peut entraîner une altération grave de la fertilité chez les femmes en âge de procréer [4,10].

L'hirsutisme n'est pas seulement un signe d'hyperandrogénie, le plus frappant et «accrocheur» en matière de diagnostic médical, mais aussi un facteur qui traumatise surtout le psychisme du patient. L'échelle de Ferriman-Gollway vous permet d'évaluer la gravité de l'hirsutisme en points en une minute. Sur l'échelle, l'indicateur du soi-disant nombre hormonal se calcule facilement (un score de quatre points dans neuf zones androgénodépendantes). Il reflète la saturation androgénique du patient, en règle générale, beaucoup plus précisément que la concentration de testostérone dans le sérum sanguin. Il est bien connu que ce dernier, même en cas de pathologie sévère, peut rester dans la norme de référence (en raison d'une diminution du taux de fraction hormonale biologiquement inactive associée à la protéine de transport TESG), alors que le résultat du diagnostic de dépistage visuel utilisant le nombre hormonal Ferriman-Gollway mérite plus de confiance, car une corrélation directe entre la valeur de ce marqueur et la concentration d'androgènes libres a été montrée à plusieurs reprises. C'est la fraction libre de testostérone qui détermine la gravité du processus, donc, en pratique, le score hormonal pour évaluer l'hirsutisme peut très bien être considéré comme un «miroir» fiable de l'hyperandrogénie [10].

L'alopécie androgénique est un marqueur diagnostique fiable des variantes viriles de l'hyperandrogénie. Comme d'autres types d'alopécie endocrinienne, elle est diffuse et non focale (imbriquée). Mais contrairement à la calvitie dans d'autres maladies des glandes endocrines (hypothyroïdie primaire, insuffisance polyglandulaire, panhypopituitarisme, etc.), l'alopécie androgénique se caractérise par une certaine dynamique. En règle générale, elle se manifeste par une perte de cheveux dans les zones temporales (alopécie bitemporale avec formation de symptômes de «calvitie temporale»), puis se propage à la région pariétale (alopécie pariétale, «calvitie») [10].

La fréquence des conditions hyperandrogènes dans la structure des maladies gynécologiques varie de 1,4 à 3% [9].

Certains chercheurs notent que l'hypertrichose peut être causée par les effets secondaires de certains médicaments, tels que la phénytoïne, la pénicillamine, le diazoxide, le minoxidil, la cyclosporine, les glucocorticoïdes, etc. Parallèlement à cela, une croissance excessive des cheveux chez les hommes, c'est-à-dire l'hirsutisme, est souvent observée dans examen des filles présentant des irrégularités menstruelles de type oligoménorrhée, aménorrhée et saignements utérins, chez les patientes atteintes du syndrome hypothalamique de la puberté, dysfonctionnement thyroïdien, obésité, diabète sucré, dysménorrhée, anorexie mentale. Des symptômes d'hyperandrogénie sont parfois observés chez des patients atteints de pathologie du foie et des voies biliaires, avec une carence en vitamines, minéraux et oligo-éléments, porphyrie et dermatomyosite, avec des maladies chroniques des reins et du système respiratoire, y compris dans le contexte d'une intoxication tuberculeuse [9].

L'hyperandrogénie chez les adolescents nécessite une capacité spéciale du médecin à comprendre les vraies causes et à prescrire le moyen le plus rationnel de les éliminer. Les difficultés de diagnostic sont associées au fait que la fonction des ovaires, des glandes surrénales, de l'hypothalamus et de l'hypophyse sont étroitement liées les unes aux autres, et la défaite de l'une de ces parties de la régulation neuroendocrinienne du corps féminin ne peut qu'affecter l'état de ses autres liens et, par conséquent, le fonctionnement du système reproducteur dans la totalité.

Le syndrome d'hyperandrogénie peut survenir dans le contexte d'un trouble fonctionnel ou organique du système hypothalamo-hypophysaire, de tumeurs bénignes et malignes des ovaires, d'une hyperplasie ou de tumeurs des glandes surrénales, d'un dysfonctionnement hépatique. À cet égard, on distingue les types d'hyperandrogénie hypothalamo-hypophysaire (idiopathique), ovarienne et surrénalienne.

Il est important de se rappeler qu'une augmentation du taux d'androgènes actifs peut survenir à la suite de mutations génétiques, mais se manifeste par la période de la puberté. De plus, une augmentation du taux de ces hormones peut être une conséquence de l'infériorité du développement des liens centraux et périphériques du système reproducteur. Parallèlement à cela, l'hyperandrogénie peut être le reflet de la croissance progressive des cellules productrices d'hormones des ovaires, des glandes surrénales, de l'hypophyse et des structures hypothalamiques, et peut être une manifestation d'une sensibilité accrue des follicules pileux aux androgènes et à leurs métabolites actifs. Il ne faut pas oublier que souvent la seule cause des manifestations hyperandrogènes peut être une violation des mécanismes qui assurent la liaison de l'estradiol et de la testostérone aux composés protéiques qui transportent et neutralisent les stéroïdes sexuels (globulines et albumine qui se lient aux hormones sexuelles).

Dans certains cas, une croissance capillaire accrue peut apparaître à l'âge de 6 à 8 ans, c'est-à-dire pendant la période adrénarche, lorsqu'il y a une augmentation physiologique de la teneur en 17-hydroxyprogestérone, DEA et son sulfate, puis en androstènedione avec un taux de testostérone assez stable. Une augmentation de l'activité de production d'androgènes chez les filles de 6 à 8 ans coïncide avec une augmentation du volume total des ovaires en raison d'une augmentation de la masse de leurs composants stromaux et théca-cellulaires. Il est à noter que l'adrénarche est en avance sur l'augmentation des gonadotrophines d'environ 2 ans et n'est associée ni à une augmentation de la sensibilité des gonadotrophes à l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), ni à une augmentation de l'amplitude et de la fréquence des émissions nocturnes de LH. Il est important de noter que l'adrénarche ne se manifeste normalement pas par la croissance sexuelle des cheveux, mais crée les conditions préalables à l'apparition de la croissance des cheveux d'abord sur le pubis, puis dans les régions axillaires [10].

Il faut tenir compte du fait que les filles présentant une adrénarche prématurée (AP) sont souvent à risque de développer un syndrome d'hyperandrogénie ovarienne dans le contexte d'une transformation polykystique des ovaires..

L'adrénarche prématurée peut servir de premier marqueur d'un certain nombre de troubles métaboliques conduisant au développement d'un syndrome métabolique chez les femmes sexuellement matures. Les principales composantes de ce syndrome chez les filles pubertaires et chez les femmes adultes sont l'hyperinsulinisme et la résistance à l'insuline, la dyslipidémie, l'hyperandrogénie et l'hypertension. Dans l'enfance, l'AP révèle souvent des signes croissants de résistance à l'insuline et d'hyperinsulinisme. La gravité de ces signes, en règle générale, ne dépend pas du poids corporel. Un type particulier de résistance à l'insuline survient dans le syndrome métabolique, notamment l'obésité, l'excès d'androgènes, l'aménorrhée, la polykystose ovarienne et la dystrophie papillaire-pigmentaire de la peau du cou, des aisselles et des plis cutanés (acanthosis nigricans) [1,2].

Une virilisation sévère peut être causée par des tumeurs androgènes des glandes surrénales (syndrome de Cushing dû à un adénome ou un cancer de la glande surrénale) ou des ovaires (androblastome, tumeur lipidique, gonadoblastome).

L'apparition ou l'aggravation de l'hirsutisme, en particulier chez les patients atteints d'oligoménorrhée et d'aménorrhée, peut être due à une hyperprolactinémie. Une sécrétion accrue de prolactine stimule directement la stéroïdogenèse dans les glandes surrénales.Par conséquent, chez les patients atteints d'adénome hypophysaire, en règle générale, la teneur en DEA et en sulfate de DEA est considérablement augmentée avec une testostéronémie modérée.

Au cœur de l'hyperandrogénie chez les patients atteints de dysfonctionnement thyroïdien se trouve une diminution significative de la production de globulines qui se lient aux stéroïdes sexuels (SHBG). En raison d'une diminution du niveau de SHBG, le taux de conversion de l'androstènedione en testostérone augmente.

L'efficacité du traitement de l'hyperandrogénie est en grande partie due au dépistage diagnostique correct et au choix de la méthode de traitement. La recherche diagnostique de base doit inclure: un test sanguin général, un test sanguin biochimique (ALT, AST, cholestérol, bilirubine, triglycérides, glucose), une étude du profil hormonal (LH, FSH, prolactine, TSH, 17OH-progestérone, testostérone totale et libre, DHEA-S, cortisol), échographie des organes pelviens. Un examen plus approfondi dépend des résultats obtenus. Lorsque la pathologie est détectée, les patients sont conduits conjointement par un gynécologue, un endocrinologue, un dermatologue.

Le traitement des conditions hyperandrogènes est difficile. L'utilisation de mesures uniquement cosmétiques, en particulier dans les formes sévères de la maladie, conduit à un effet clinique à court terme et extrêmement rarement à une guérison. Les variantes pathogéniques complexes et les facteurs étiologiques nécessitent une approche individuelle du choix de la méthode de traitement.

Chez les patients présentant principalement des mécanismes centraux de formation d'hyperandrogénie, l'utilisation de médicaments ayant un effet régulateur et correctif sur la fonction du système hypothalamo-hypophysaire est la plus efficace. Le traitement doit commencer par l'élimination des troubles métaboliques. Il est important de prendre des mesures préventives visant à former un stéréotype d'une alimentation saine et à prévenir une prise de poids corporelle excessive. Une réduction du régime alimentaire des aliments riches en glucides raffinés et en graisses saturées conduit à la normalisation du métabolisme des glucides et des lipides, ainsi qu'à une diminution du taux d'androgènes. La quantité totale de matières grasses par jour ne doit pas dépasser 30%. L'inclusion de fruits frais (abricots, kiwi), de fruits secs (abricots, poulet), de légumes frais (navets, rutabagas) dans l'alimentation a un effet positif. Combattre l'hypodynamie et maintenir des rapports taille-poids normaux grâce à l'exercice régulier est le deuxième facteur important dans la prévention de la résistance à l'insuline et le contrôle non médicamenteux des manifestations de l'hyperandrogénie. L'effet bénéfique de l'activité physique se manifeste un mois après son début. Un point important est le respect de la durée du sommeil la nuit d'au moins 8 heures et l'exclusion du stress mental et physique le soir..

Chez les patients prédisposés à la résistance à l'insuline, ainsi que dans la détection des taux d'insuline pathologiques et de l'hyperglycémie, les médicaments qui peuvent augmenter la sensibilité des tissus à l'insuline ont un effet clinique positif. L'utilisation de biguanides à cet effet (metformine, buformine, etc.) améliore significativement la sensibilité des tissus à cette hormone.

L'élimination de la production autonome d'hormones par les tumeurs du système nerveux central, des ovaires ou des glandes surrénales est possible par chirurgie. Il est conseillé d'envoyer les filles pour une chirurgie élective des ovaires et des glandes surrénales dans des hôpitaux ayant une expérience en chirurgie endoscopique.

Une résection en forme de coin des ovaires polykystiques chez les adolescentes n'est pas pratique, car une diminution du volume de cellules qui produisent des androgènes n'élimine que temporairement l'hyperandrogénie. La résection en forme de coin, la démédulation ou la cautérisation des ovaires chez les filles sont possibles si le traitement est inefficace à la fin de la puberté, c'est-à-dire à l'âge de 18 ans et plus, si vous souhaitez avoir une grossesse [9].

Si l'hypothyroïdie primaire est identifiée comme la cause de l'hyperandrogénie, il est justifié de prescrire un traitement hormonal substitutif thyroïdien.

L'antagoniste de l'aldostérone - la spironolactone (Veroshpiron) - a un effet antiandrogène, bloquant les récepteurs périphériques et la synthèse des androgènes dans les glandes surrénales et les ovaires, réduisant ainsi l'activité du cytochrome P450c17. De plus, la spironolactone inhibe l'activité de l'enzyme 5alpha; -reductase, favorise la perte de poids. La durée du traitement est de 6 à 24 mois ou plus. Avec une utilisation prolongée de 100 mg par jour, il y a une diminution de l'hirsutisme.

Ces dernières années, un nouvel analogue de la spironolactone, la drospirénone, a été utilisé en pratique clinique. La drospirénone est un dérivé de la 17alpha; -spirolactone dont les propriétés pharmacologiques représentent une combinaison unique d’effets progestatifs, antiminéralocorticoïdes et antiandrogéniques sans activité œstrogénique, androgénique et glucocorticoïde [15,16]. La drospirénone contenue dans le contraceptif combiné de Yarin a un effet antiandrogène tout en conservant toute la gamme des effets des contraceptifs modernes. Le médicament de Yarin, contenant 30 μg d'éthinylestradiol et 3 mg de drospirénone, fait référence à des contraceptifs hormonaux monophasiques combinés à faible dose. L'activité antiandrogénique de Yarina est réalisée de la même manière que dans les autres COC, c'est-à-dire qu'elle est associée à l'effet antigonadotrope d'une association œstroprogestative [3,11,12,13].

Pour éliminer l'hyperandrogénie, le médicament Diane-35 est largement utilisé. Chaque comprimé d'un médicament monophasique à effet contraceptif contient 35 μg d'éthinylestradiol et 2 mg d'acétate de cyprotérone. L'éthinylestradiol en association avec un progestatif augmente la synthèse des SHBG dans les cellules hépatiques, réduit la sécrétion de testostérone et d'androstènedione par les ovaires et la sécrétion de DHEA et d'androstènedione par les glandes surrénales. L'acétate de cyprotérone a des propriétés antiandrogéniques prononcées. Pour renforcer l'action centrale et périphérique chez les patients atteints d'hirsutisme avec des formes ovariennes d'hyperandrogénie, il est proposé d'associer Diane-35 avec Androkur-10, qui contient 10 mg d'acétate de cyprotérone dans chaque comprimé et est prescrit de 1 à 15 jours du cycle de prise de Diane-35 [7,8].

Parmi les dérivés de la 19-nortestostérone aujourd'hui, il existe un progestatif à activité antiandrogénique - le diénogest (qui fait partie du COC Janine). Du point de vue de l'effet antiandrogène, il est important que le diénogest, contrairement aux dérivés de la 19-nortestostérone (noréthistérone, lévonorgestrel, désogestrel), ne se lie pas dans le sang à la protéine de transport qui transporte la testostérone endogène (SHPS) [6].

L'effet antiandrogène clinique est également possédé par les COC contenant des 19-norstéroïdes «classiques» en tant que composant gestagène (par exemple, le désogestrel, qui fait partie des COC Marvelon, Mersilon, Regulon, Novinet et Tri-Mercy). L'effet antigonadotrope prononcé des COC contenant du désogestrel se manifeste par la normalisation du rapport LH et FSH, une diminution du volume de cellules produisant des androgènes dans les ovaires et une amélioration des conditions biochimiques de vie des follicules ovariens [9].

Ces dernières années, pour renforcer l'effet de blocage des COC, des schémas thérapeutiques prolongés de 63 jours ont été recommandés, avec une extension possible jusqu'à 9-12 mois. Les patientes commencent à prendre les COC le 1er jour du cycle menstruel et continuent de les prendre sans interruption pendant 63 jours, soit 3 packs d'affilée.

Une diminution de l'acné, une diminution de la graisse de la peau et de la gravité de l'hirsutisme sont notées déjà 2 à 3 mois après le début de la prise de COC de dernière génération, mais un ralentissement notable de la croissance des cheveux dans les zones hormono-dépendantes du corps n'est noté qu'après 12 mois..

G.N. Mansurova, L.M. Tukhvatullina

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Aspects pathogéniques et possibilités modernes de correction des manifestations hyperandrogènes chez les adolescentes

Les manifestations cliniques de l'influence excessive des androgènes sur le corps d'une femme sont nombreuses, mais la principale raison pour laquelle on consulte un médecin est une pilosité excessive dans la calvitie masculine, une augmentation de la graisse de la peau et, par conséquent, une séborrhée.

Les manifestations cliniques de l'influence excessive des androgènes sur le corps d'une femme sont nombreuses, mais la principale raison de consulter un médecin est la pilosité excessive dans la calvitie masculine, l'augmentation de la graisse de la peau et, par conséquent, la séborrhée, l'acné et la furonculose. La fréquence des conditions hyperandrogènes dans la structure des maladies gynécologiques varie de 1,4 à 3%. À l'adolescence, l'augmentation de la croissance des cheveux dans des endroits atypiques, la soi-disant hypertrichose, peut être la seule plainte chez les filles avec un cycle menstruel inchangé et aucun signe de pathologie somatique. Certains chercheurs notent que l'hypertrichose peut être causée par les effets secondaires de certains médicaments, tels que la phénytoïne (diphénine), la pénicillamine, le diazoxide, le minoxidil, la cyclosporine, les glucocorticoïdes, etc. Dans le même temps, croissance excessive des poils terminaux avec leur distribution selon le type masculin, c'est-à-dire hirsutisme, souvent observé lors de l'examen de filles présentant des irrégularités menstruelles telles que oligoménorrhée, aménorrhée et saignements utérins, chez les patientes atteintes du syndrome hypothalamique de la puberté, dysfonctionnement thyroïdien, obésité, diabète sucré, dysménorrhée, anorexie mentale. Des manifestations hyperandrogéniques sont observées chez les patients atteints de pathologie du foie et des voies biliaires, avec une carence en vitamines, minéraux et oligo-éléments, porphyrie et dermatomyosite, avec des maladies chroniques des reins et du système respiratoire, y compris dans le contexte d'une intoxication tuberculeuse.

Dans le corps humain, les principales structures capables de synthétiser des hormones stéroïdes sont les glandes surrénales et les ovaires. L'origine commune des cellules qui forment le cortex surrénalien et des cellules qui composent la substance des ovaires détermine la similitude des hormones qui y sont synthétisées et l'identité d'un certain nombre d'enzymes impliquées dans la stéroïdogenèse. Dans la chaîne de conversion des prohormones en androgènes et leurs métabolites, il y a 4 fractions successives avec une activité androgénique croissante - déhydroépiandrostérone (DEA), androstènedione, testostérone et dihydrotestostérone (DHT).

Il a été prouvé que les glandes surrénales sont la principale structure synthétisant le DEA (70%) et son métabolite le moins actif, le sulfate de déhydroépiandrostérone (sulfate de DEA) (85%). Le sulfate de DEA subit une hydrolyse constante, maintenant ainsi un niveau constant de DEA dans le plasma sanguin. La contribution des glandes surrénales à la synthèse de l'androstènedione est d'environ 40 à 45%. Il est important de noter que seulement 15 à 25% du pool total de testostérone est synthétisé dans les glandes surrénales. On pense que la part des stéroïdes surrénaliens dans la concentration totale d'androgènes dans le plasma représente près de 95% du sulfate de DEA, 90% du DEA, environ 30% de l'androstènedione et seulement 5% de la testostérone. Dans les cellules de la zone maillée du cortex surrénalien, il existe des gènes codant pour la synthèse de la 17,20-lyase et de la 17α-hydroxylase. Ces enzymes transforment séquentiellement le cholestérol contenu dans les lipoprotéines de basse densité (LDL-C) ou formés localement à partir d'acétate, via la 17-hydroxypregnénolone (17-OH-prégnénolone), en déhydroépiandrostérone. De plus, les cellules de la zone réticulaire à l'aide de l'enzyme 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase (3β-HSD) ont la capacité de convertir la 17-OH-prégnénolone en 17-OH-progestérone, et déjà celle-ci et la DEA en androstènedione.

Les cellules fusiformes (cellules thécales) de la membrane interne cellulaire (thèque interne), les follicules et les cellules interstitielles du stroma ovarien ont la capacité de synthétiser 25% de testostérone. Le principal produit de la biosynthèse des stéroïdes androgènes dans les ovaires est l'androstènedione (50%). La contribution des ovaires à la synthèse de DHEA est limitée à 15%. Aromatisation de l'androstènedione et de la testostérone en œstrone (E1) et l'estradiol (E2) se produit dans les cellules de la granulosa du follicule dominant en développement. La synthèse des stéroïdes androgènes est contrôlée par l'hormone lutéinisante (LH), dont les récepteurs sont présents à la fois à la surface des cellules thèques et des cellules de la granulosa du follicule. La conversion des androgènes en œstrogènes est régulée par l'hormone folliculo-stimulante (FSH), pour laquelle seules les cellules de la granulosa ont des récepteurs.

Sur la base des données ci-dessus, il devient clair que la principale source de production de testostérone (60%) chez les femmes se trouve à l'extérieur des ovaires et des glandes surrénales. Cette source est le foie, le stroma du tissu adipeux viscéral et sous-cutané et les follicules pileux. À l'aide de l'enzyme 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase (17β-HSD), l'androstènedione est convertie en testostérone dans le stroma du tissu adipeux et des follicules pileux. De plus, les cellules du follicule pileux sécrètent de la 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase (3β-HSD), de l'aromatase et de la 5a-réductase, ce qui leur permet de synthétiser du DEA (15%), de l'androstènedione (5%) et la fraction androgénique la plus active, la dihydrotestostérone. L'androstènedione et la testostérone, converties sous l'influence de l'aromatase en œstrone et en œstradiol, respectivement, augmentent le nombre de récepteurs d'œstrogènes et d'androgènes dans les cellules des follicules pileux, le DEA et le sulfate de DEA stimulent l'activité des glandes sébacées du follicule pileux et la dihydrotestostérone accélère la croissance et le développement des cheveux. Chez les patients présentant des manifestations hyperandrogènes, le taux de ces transformations métaboliques est généralement augmenté. L'action renforcée des hormones androgènes modifie le cycle de vie naturel des follicules pileux, provoquant un raccourcissement de la phase de repos (télogène) et un allongement de leur phase de croissance (anagène). De plus, le processus implique principalement des follicules pileux hormono-dépendants situés sur le pubis et l'intérieur des cuisses, sous les aisselles, sur l'abdomen, la poitrine et le visage. Il est intéressant de noter que l'influence excessive des androgènes sur les follicules pileux des régions temporale et occipitale, se manifestant par un raccourcissement de la phase de repos, s'accompagne d'une extension non pas de la phase de croissance, mais de la phase d'involution (catagène), qui provoque la disparition progressive des cheveux, jusqu'à la formation de plaques chauves.

Les manifestations hyperandrogènes chez les filles nécessitent une capacité spéciale du médecin à comprendre les vraies causes et à prescrire le moyen le plus rationnel de les éliminer. Les difficultés de diagnostic sont dues au fait que la fonction des ovaires, des glandes surrénales, de l'hypothalamus et de l'hypophyse sont étroitement liées les unes aux autres, et la défaite de l'une de ces parties du système reproducteur féminin ne peut qu'affecter l'état de ses autres liens et, par conséquent, l'état fonctionnel du système reproducteur chez la totalité.

Il est important de se rappeler qu'une augmentation du taux d'androgènes actifs peut survenir à la suite de mutations génétiques, mais se manifeste par la période de la puberté. De plus, une augmentation du taux de ces hormones peut être une conséquence de l'infériorité du développement des liens centraux et périphériques du système reproducteur. Parallèlement à cela, l'hyperandrogénie peut être le reflet de la croissance progressive des cellules productrices d'hormones des ovaires, des glandes surrénales, de l'hypophyse et des structures hypothalamiques, et peut être une manifestation d'une sensibilité accrue des follicules pileux aux androgènes et à leurs métabolites actifs. Il ne faut pas oublier que souvent la seule cause de manifestations hyperandrogènes peut être une violation des mécanismes qui assurent la liaison de l'estradiol et de la testostérone aux composés protéiques qui transportent et neutralisent les stéroïdes sexuels (hormones sexuelles qui se lient aux globulines et à l'albumine). Et enfin, une cause connue des manifestations hyperandrogènes est l'utilisation de médicaments hormonaux et antihormonaux aux propriétés androgéniques (danazol, gestrinone, noréthinodrel, noréthistérone, allylestrénol, dans une moindre mesure norgestrel, lévonorgestrel et médroxyprogestérone).

Avec les défauts génétiques des enzymes impliquées dans la synthèse des stéroïdes sexuels, il y a une carence en produits finaux et l'accumulation de fractions intermédiaires synthétisées au-dessus du site du défaut. La carence constante en cortisol, nécessaire au maintien de la vie du corps humain, stimule la sécrétion de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), qui est à l'origine de l'hyperplasie congénitale des surrénales (ACH). La croissance accrue des cellules des zones fasciculaire et réticulaire du cortex surrénalien dans des conditions de carence en certaines enzymes conduit à une surproduction de stéroïdes qui précèdent la formation de cortisol ou se forment en contournant le stade bloqué. En conséquence, dans de nombreuses formes de VGKN, la sécrétion d'androgènes surrénaliens augmente, ce qui conduit à une masculinisation des patientes, par conséquent, VGKN est mieux connu des gynécologues sous le terme de «syndrome adrénogénital». Le VHKN est caractérisé par une variété de troubles métaboliques et de manifestations cliniques, en fonction des enzymes et dans quelle mesure abandonnent la stéroïdogenèse et, par conséquent, des corticostéroïdes qui prévalent dans le corps du patient..

La carence en 21-hydroxylase est la cause la plus fréquente de CAH (plus de 90% des cas). Une carence modérée de l'enzyme dans le cortex surrénalien inhibe la conversion de la 17-hydroxyprogestérone en 11-désoxycortisol ou de la progestérone en 11-désoxycorticostérone. Une formation insuffisante de 11-désoxycortisol conduit à une carence en cortisol et à l'accumulation de stéroïdes androgéniques - déhydroépiandrostérone et androstènedione. En raison du fait qu'il n'y a pas de manifestations menacées d'insuffisance glucocorticoïde et minéralocorticoïde avec une carence modérée en 21-hydroxylase, une telle maladie est généralement appelée forme simple de CAH congénitale, mieux connue des cliniciens sous le nom de forme virile du syndrome adrénogénital (AGS)..

Une production excessive d'androgènes, en particulier d'androstènedione, provoque la virilisation des filles pendant la période prénatale, de l'hypertrophie clitoridienne (stade de Prader I) au micropénis avec l'ouverture de l'urètre dans le corps du pénis (stade V de Prader). Les filles deviennent hétérosexuelles. La présence d'un sinus urogénital chevauchant le vestibule profond du vagin, un périnée haut, un sous-développement des petites lèvres et des majeures peuvent conduire au fait qu'à la naissance un enfant est parfois enregistré par erreur dans le champ masculin avec hypospadias et cryptorchidie. Il faut se rappeler que même avec une masculinisation prononcée, le chromosome défini chez les filles atteintes de HCI est toujours 46XX. Le développement des organes génitaux internes chez les filles atteintes d'HCI se produit conformément au sexe génétique, car la formation du système de canaux embryonnaires mâles (canaux du loup) n'est possible qu'en présence d'hormone anti-mulllérienne, également connue sous le nom de facteur de régression des canaux müllériens (FRMP). Le gène codant pour la synthèse de cette glycoprotéine est exprimé dans les cellules de Sertoli en présence de testostérone sécrétée par les testicules du fœtus. Avec une thérapie de remplacement glucocorticoïde rapide et adéquate, la synthèse des androgènes par les glandes surrénales diminue aux paramètres standard et le développement physique et sexuel des filles ne souffre pas.

Cependant, dans la pratique clinique, il peut y avoir des cas de reconnaissance intempestive de défauts modérés et légers des enzymes de stéroïdogenèse..

Dans certains cas, une augmentation de la croissance des cheveux peut apparaître entre 6 et 8 ans, c'est-à-dire au cours de l'adrénarche, lorsqu'il y a une augmentation physiologique de la teneur en 17-hydroxyprogestérone, DEA et son sulfate, puis en androstènedione avec un taux de testostérone assez stable. Une augmentation de l'activité de production d'androgènes chez les filles de 6 à 8 ans coïncide avec une augmentation du volume total des ovaires due à une augmentation de la masse de leurs composants stromaux et théca-cellulaires. Il est à noter que l'adrénarche est en avance sur l'augmentation des gonadotrophines d'environ 2 ans et n'est associée ni à une augmentation de la sensibilité des gonadotrophes à l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH), ni à une augmentation de l'amplitude et de la fréquence des émissions nocturnes de LH. Il est important de noter que l'adrénarche ne se manifeste normalement pas par la croissance sexuelle des cheveux, mais crée les conditions préalables à l'apparition de la croissance des cheveux d'abord sur le pubis, puis dans les zones axillaires.

L'apparition d'une augmentation naturelle de la synthèse des stéroïdes androgènes affecte le développement physique, mais n'affecte pas encore la puberté de la fille. Les stéroïdes androgènes, en raison de leur action anabolique, stimulent la liponéogenèse, augmentent la masse musculaire et renforcent la force musculaire. L'augmentation du tissu musculaire assure une utilisation insulino-dépendante du glucose par tout le corps (UGWT) et sa phosphorylation en glycogène dans le dépôt musculaire. Dans cette période de la vie, il y a une soi-disant "poussée de croissance du bébé" à court terme, une augmentation de la sensibilité des follicules pileux à l'action de la testostérone, une accumulation de la composante graisseuse du poids corporel se produit, qui se manifeste chez les filles de 8 à 9 ans par une augmentation de la circonférence de la moitié inférieure du corps et des hanches. L'accumulation de tissu adipeux favorise l'activation de la conversion extraglandulaire de l'androstènedione en œstrone, ce qui conduit à une augmentation de la teneur en œstrogènes totaux à un niveau qui augmente la sensibilité des gonadotrophes d'adénohypophyse à la sécrétion d'impulsion de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH). L'augmentation du taux d'œstrogènes et d'androgènes aromatisés améliore les connexions neuroendocrines de l'hypothalamus. Une augmentation des influences œstrogéniques dans le SNC favorise la reprise de la croissance axonale, la formation de nouvelles synapses, la synthèse de protéines réceptrices et les modifications de l'activité des neurotransmetteurs et des neuropeptides, assure la formation de fonctions neuroendocrines et comportementales du SNC [40]. Les œstrogènes déclenchent la multiplication des cellules qui produisent l'hormone de croissance (GH) et suppriment la synthèse de l'antagoniste de la GH, de la somatostatine ou de l'hormone inhibitrice de la libération de l'hormone de croissance, et les androgènes jouent un rôle majeur dans l'activation de la sécrétion de l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH) [6]. Bien entendu, d'autres hormones et substrats biologiques synthétisés dans le tissu adipeux participent également à l'initiation de la puberté, mais ces événements sont indirectement liés à notre sujet..

Chez les filles atteintes de formes latentes de VHKN, autrement appelées formes postnatales ou non classiques de la maladie, l'influence excessive des stéroïdes androgènes, principalement du sulfate de DEA, entraîne une augmentation de la poussée de croissance de l'enfant à 6-8 ans à la valeur de la poussée de croissance pubertaire (poussée), mais déjà à 10 ans les patients arrêtent de grandir en raison de la fermeture accélérée des fissures épiphysaires. La disproportion du développement physique s'exprime par une petite taille due à des membres courts et massifs, une large ceinture scapulaire et un bassin étroit en forme d'entonnoir. L'effet anabolisant du sulfate de DEA et de l'androstènedione se manifeste par la compaction du tissu adipeux et l'hypertrophie musculaire. À la suite de la conversion périphérique, une quantité excessive de testostérone s'accumule dans le corps de la fille, ce qui provoque une croissance progressive des poils sur le visage et les membres, le long de la ligne médiane de l'abdomen et du dos, un grossissement de la voix et d'autres manifestations hyperandrogènes. Au niveau du système nerveux central, l'effet anabolisant des corticostéroïdes se manifeste par une accélération de la maturation des structures hypothalamiques et une augmentation de la sécrétion de gonadotrophines, qui est cependant insuffisante pour activer l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien. De plus, les androgènes, au moyen de la régulation paracrine, inhibent la croissance et le développement des follicules et, par conséquent, provoquent le maintien à long terme de l'état hypoestrogénique des organes cibles. Chez les filles atteintes d'hyperandrogénie, un sous-développement des glandes mammaires, des organes génitaux externes et internes est observé. La ménarche, en règle générale, chez les patients présentant une forme postnatale de VHKI est retardée jusqu'à 14-16 ans, le cycle menstruel n'est pas établi pendant une longue période, jusqu'à des cas d'aménorrhée.

Avec un défaut enzymatique léger et minimal, une adaptation compensatoire du corps au niveau existant de cortisol est possible avec la normalisation des principaux indicateurs du profil stéroïdien du sang et de l'urine chez la fille. Cependant, la tension prépubère et pubertaire de la fonction de synthèse des stéroïdes des glandes surrénales et des ovaires provoque une rupture des mécanismes compensatoires-adaptatifs et le développement de manifestations d'hyperandrogénie. Des types similaires de VHKN, en fonction de l'âge de leur manifestation, sont appelés formes prépubères et postpubères de la maladie. Dans la clinique de la maladie, les symptômes d'une croissance accélérée des cheveux de type masculin avec une croissance sexuelle rapide des cheveux et les conséquences d'une production excessive de sébum prévalent. Les menstruations sont régulières, mais des retards et des saignements utérins sont possibles. Un autre problème médical de ces patients est le développement précoce de maladies hyperplasiques bénignes des glandes mammaires et de l'endomètre, ainsi qu'un risque élevé d'infertilité ultérieure..

À l'heure actuelle, la question du rôle de l'adrénarche prématurée (AP) dans la genèse de l'hyperandrogénie chez les adolescents et les femmes en âge de procréer est largement débattue dans la presse. Il a été prouvé que les filles atteintes d'AP sont souvent à risque de développer un syndrome d'hyperandrogénie ovarienne dans le contexte d'une transformation ovarienne polykystique..

L'adrénarche prématurée est souvent le premier marqueur d'un certain nombre de troubles métaboliques conduisant au développement d'un syndrome métabolique ou «syndrome ICS» chez les femmes sexuellement matures. Les principales composantes de ce syndrome chez les filles pubertaires et chez les femmes adultes sont l'hyperinsulinisme et la résistance à l'insuline, la dyslipidémie, l'hyperandrogénie et l'hypertension. Dans l'enfance, les filles atteintes d'AP montrent souvent des signes croissants de résistance à l'insuline et d'hyperinsulinisme. La gravité de ces signes, en règle générale, ne dépend pas du poids corporel [34]. Un type spécial de forte résistance à l'insuline se produit dans le syndrome métabolique, y compris l'obésité, l'excès d'androgènes, l'aménorrhée, la maladie des ovaires polykystiques et la dystrophie papillaire-pigmentaire de la peau du cou, des aisselles et des plis cutanés (acanthosis nigricans).

Pendant longtemps, on a cru que l'insensibilité à l'AP et aux récepteurs d'insuline étaient en relation de cause à effet. Il est connu que l'insuline et les facteurs de croissance analogues à l'insuline (IGF) augmentent la sensibilité des cellules productrices d'hormones aux stimuli centraux. Contrairement à l'insuline, qui a une spécificité tissulaire et est synthétisée par le pancréas et certaines régions du cerveau, l'IGF de type 1 (IGF-1) est synthétisé dans presque tous les tissus à différents stades de développement. En particulier, la synthèse principale d'IGF-1 dans les ovaires se produit dans les cellules de la granulosa. Dans la culture de cellules de la granulosa, l'insuline et l'IGF-1 augmentent la synthèse basale et stimulée par les gonadotrophines et l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) de la progestérone et des œstrogènes, augmentent l'activité du système enzymatique du cytochrome, potentialisent l'effet stimulant de la FSH, augmentant l'activité aromatase des cellules de la granulosa et la densité de LH.

On sait que l'IGF-1 et l'insuline sont capables d'augmenter la production d'androgènes induite par la LH par les cellules thécales et le stroma ovarien, ce qui conduit au développement de l'hyperandrogénie et de l'atrésie kystique des follicules. Dans les glandes surrénales, sous l'influence de l'IGF-1, la sensibilité des cellules de la zone réticulaire à l'ACTH augmente. De plus, il a été noté que l'introduction d'insuline dans la culture des cellules surrénales provoque une augmentation des stéroïdes synthétisés par celles-ci avec l'accumulation d'androgènes due à une augmentation de l'activité de la 17a-hydroxylase et de la 17,20-desmolase, autrement appelée lyase [8]. Ceci, apparemment, peut expliquer la combinaison fréquente de formes ovariennes et surrénaliennes d'hyperandrogénie..

Une augmentation des taux d'insuline, en outre, inhibe la formation de globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) dans le foie, ce qui contribue à l'accumulation des effets dus à la conversion périphérique des androgènes en testostérone active..

L'effet biologique de l'insuline dépend en grande partie de sa concentration dans le sang périphérique, et la durée et la gravité des troubles du métabolisme des glucides provoquent des modifications de la sensibilité des tissus cibles à l'insuline. Il est important de noter que les adolescentes normales sont caractérisées par une résistance physiologique à l'insuline, qui est nécessaire au bon développement physique et à la formation du système reproducteur. Actuellement, trois types de résistance à l'insuline pathologique ont été classés [48] pouvant survenir dans l'hyperandrogénie. Le type A est causé par une diminution du nombre de récepteurs de l'insuline et de leur activité fonctionnelle due à des mutations ponctuelles dans le système des gènes des récepteurs de l'insuline dans le bras court de 12 chromosomes. Le type B est formé en présence d'anticorps qui bloquent les récepteurs de l'insuline dans le contexte des maladies auto-immunes, et le type C est causé par des défauts de récepteur ou post-récepteur qui se développent dans le contexte de l'obésité, du stress, de l'hyperthermie, de la famine, du diabète sucré de type 1, de la thyrotoxicose, de la cirrhose du foie, de la consommation de substances toxiques etc. La résistance à l'insuline est déterminée par différents auteurs de différentes manières, mais les informations les plus fiables chez les adolescents peuvent être obtenues en mesurant l'indice HOMA, calculé par la formule: insuline à jeun (UI / ml) × glucose à jeun (mol / l): 22,5. En règle générale, chez les enfants en bonne santé, l'indice HOMA est de 1, tandis que pour la résistance à l'insuline, il est supérieur à 2,7.

Ces dernières années, une quantité suffisante de preuves est apparue sur le mécanisme à prédominance génétique du développement parallèle de la résistance à l'insuline et de l'hyperandrogénie. On suppose que la raison réside dans l'expression génétiquement déterminée du gène codant pour l'activité de la sérine-thréonine kinase. Cette enzyme, appelée protéine kinases-C dépendante de l'AMPc, provoque une phosphorylation excessive de la sérine. L'acide aminé sérine fait partie de la molécule de la partie cytoplasmique du récepteur de l'insuline, dans la structure de l'IGF-1 et du cytochrome P450c17. Cet acide aminé assure la liaison de l'insuline et de l'IGF-1 aux récepteurs correspondants et la régulation du cytochrome P450c17. Dans la résistance à l'insuline, cet acide est représenté statiquement sous une forme phosphorylée. La phosphorylation de la base sérine étant l'un des mécanismes universels d'inhibition de l'interaction intracellulaire, le récepteur de l'insuline devient résistant aux stimuli hormonaux et de croissance, et l'activation du cytochrome conduit à une augmentation innée de la synthèse des androgènes..

Dans la période fœtale, un retard de croissance fœtale intra-utérin est possible, chez un nouveau-né - faible poids corporel, dans l'enfance - surrénarche prématurée isolée, à la puberté - développement de signes classiques d'hyperandrogénie, pathologie de la période de formation du cycle menstruel, réalisation accélérée de la croissance finale, formation d'ovaires polykystiques, progression de l'hyperinsulinisme hyperlipidémie. Ces patients constituent un groupe à haut risque d'anovulation, d'infertilité, ainsi que de syndrome métabolique progressif, qui nuit gravement à la santé d'une femme en raison de la manifestation précoce de maladies cardiovasculaires, de l'accélération de l'athérogenèse et d'un risque accru de maladies oncologiques des organes cibles..

Le mécanisme fondamental de l'hyperandrogénie ovarienne est l'hypersécrétion de LH par l'hypophyse. Selon les vues traditionnelles, il existe deux facteurs aggravants mutuellement conduisant à une augmentation des niveaux de LH. L'un d'eux est une violation du métabolisme des neurotransmetteurs (une augmentation du niveau de sérotonine et d'endorphines dans les fluides biologiques, une diminution du niveau de dopamine). Selon la littérature, les peptides opioïdes et la dopamine forment un système commun qui inhibe la sécrétion de GnRH par les cellules des noyaux hypothalamiques. Toute dissonance dans leur interaction peut entraîner le glissement du générateur d'impulsions de la lulibérine de l'effet inhibiteur des neurotransmetteurs et, par conséquent, une augmentation de la sécrétion de la lulibérine. Une situation similaire est possible chez les patients présentant un dysfonctionnement hypothalamique pendant la puberté, avec un syndrome douloureux persistant, par exemple avec une dysménorrhée et une endométriose des organes génitaux, chez les filles qui sont dans un état d'inconfort mental et émotionnel prolongé.

Le poids corporel des patients ne peut pas dépasser les paramètres normatifs, mais une augmentation du taux d'opioïdes endogènes affecte la sécrétion d'ACTH et, par conséquent, d'androgènes. Une autre raison réside dans la sensibilisation de l'adénohypophyse à la GnRH sous l'action de l'estrone, dont un excès se forme à la suite d'une violation du métabolisme périphérique des stéroïdes sexuels. Une telle situation clinique est possible chez les patients souffrant d'obésité alimentaire et endocrinienne. Lorsque la norme d'âge pour le poids corporel est dépassée, la conversion périphérique des androgènes en œstrogènes, principalement en œstrone, est activée. Une augmentation du taux d'estrone, d'une part, provoque une augmentation de l'amplitude et de la fréquence des impulsions de sécrétion de lulibérine (GnRH) par l'hypothalamus, d'autre part, elle provoque le développement d'une hypersensibilisation de l'adénohypophyse vis-à-vis de la GnRH. En conséquence, la production de LH par l'adénohypophyse augmente, le rapport LH / FSH est perturbé et un déficit relatif en FSH se produit..

Dans les deux premières situations, l'augmentation de la teneur en LH provoque une hyperplasie des cellules thèques des follicules et des cellules interstitielles du stroma et, par conséquent, une synthèse accrue de testostérone et d'androstènedione. Les patients atteints d'ovaires polykystiques (OCP) peuvent sécréter de grandes quantités d'inhibine folliculaire, qui inhibe sélectivement la sécrétion de FSH. La carence relative en FSH conduit à une diminution de l'activité de l'aromatase dépendante de la FSH dans les cellules de la granulosa, ce qui entraîne la conversion des androgènes en œstrogènes. On suppose qu'une augmentation des niveaux de leptine, une hormone protéique produite par la sécrétion d'adipocytes, peut contrecarrer l'activité normale des cellules de la granulosa chez les personnes en surpoids. Des études expérimentales montrent que les cellules de la granulosa ont des sites de liaison spécifiques pour la leptine et que des taux élevés de leptine peuvent réduire la sensibilité des tissus cibles à l'action de l'insuline endogène, conduisant au développement d'une résistance à l'insuline dans l'obésité.

La violation de la folliculogenèse augmente à nouveau la violation de la sécrétion de FSH. Dans le même temps, en raison du métabolisme périphérique du niveau croissant d'androgènes ovariens, le niveau d'œstrogènes métaboliques dans le sang augmente. La concentration croissante d'androgènes dans l'ovaire sous l'influence de l'insuline et de l'IGF provoque une atrésie folliculaire, qui conduit à l'élimination progressive des cellules de la granulosa, qui sont progressivement remplacées par des tissus producteurs d'androgènes (cellules thèques, stroma). Le cercle vicieux s'est refermé.

Un excès d'androgènes avec les conséquences cliniques qui en découlent a été décrit chez des patients présentant une prolifération non tumorale des cellules thécales avec formation d'une tekomatose stromale (ST) ou d'une hyperthécose ovarienne. Des îlots de cellules thèques lutéinisées dans le stroma ovarien, avec une sensibilité accrue à la LH, forment des usines locales de biosynthèse améliorée de stéroïdes androgéniques, principalement l'androstènedione et la testostérone. Le degré de production excessive d'androgènes dans l'hypertécose est plus élevé, par conséquent, les manifestations androgéniques chez ces patients seront plus prononcées que dans le SOPK. Le syndrome viril prononcé chez les patientes souffrant d'hypertécose ovarienne est associé à des dysfonctionnements menstruels sévères de type oligo- ou aménorrhée (primaire ou secondaire), avec des formes sévères de processus hyperplasiques de l'endomètre, avec une hypertension artérielle. L'ensemble des troubles métaboliques, réunis dans le «syndrome ICS», avec ST peut atteindre son apogée. Il est évident qu'un concept tel que «syndrome métabolique éternel» définit le plus précisément l'essence de la ST. L'association de la tomodensitométrie avec l'acanthosis nigricans, qui est généralement un signe dermatologique d'hyperinsulinémie chronique, ne fait que confirmer que l'insulinorésistance génétiquement déterminée est le principal facteur étiologique du développement de cette affection. Compte tenu de l'ensemble du spectre des troubles métaboliques et hormonaux en TDM, il semble que cette forme de pathologie puisse être considérée comme une unité nosologique indépendante du syndrome d'hyperandrogénie ovarienne..

Une virilisation sévère peut être causée par des tumeurs androgènes des glandes surrénales (syndrome de Cushing causé par un adénome ou un cancer de la glande surrénale) ou des ovaires (arrhénoblastome, tumeur lipidique, gonadoblastome, dysgerminome, tératome, carcinome chorionique). Cependant, il convient de noter que les tumeurs productrices d'androgènes des glandes surrénales et des ovaires affectent extrêmement rarement les filles, plus souvent à l'âge de 6 à 10 ans. Une caractéristique des patients atteints de tumeurs produisant des androgènes est une indication de l'absence de symptômes de virilisation au moment de la naissance..

L'apparition ou l'aggravation de l'hirsutisme, en particulier chez les patients atteints d'oligoménorrhée et d'aménorrhée, peut être due à une hyperprolactinémie. Une sécrétion accrue de prolactine stimule directement la stéroïdogenèse dans les glandes surrénales.Par conséquent, chez les patients atteints d'adénomes hypophysaires, en règle générale, la teneur en DEA et en DEA-sulfate est considérablement augmentée avec une testostéronémie modérée.

L'hyperandrogénie chez les patients présentant un dysfonctionnement thyroïdien est basée sur une diminution significative de la production de globulines liant les stéroïdes sexuels (SHBG). En raison d'une diminution du niveau de SHBG, le taux de conversion de l'androstènedione en testostérone augmente. De plus, comme l'hypothyroïdie s'accompagne de modifications du métabolisme d'un certain nombre de systèmes enzymatiques, la synthèse des œstrogènes dévie vers l'accumulation d'œstriol (E3), et non l'estradiol (E2). Aucune accumulation d'estradiol ne se produit et les patients développent un tableau clinique de l'effet biologique prédominant de la testostérone. Selon S. Yen et R. Jaffe [8], les patients atteints d'hypothyroïdie peuvent développer un ovaire polykystique secondaire.

La conversion excessive de la testostérone en son métabolite actif, la dihydrotestostérone, constitue une place distincte dans la structure des causes de l'augmentation de la croissance des poils chez les filles. Ce processus se produit directement dans les follicules pileux avec une augmentation de l'activité de l'enzyme 5β-réductase et n'est pas associé au nombre de récepteurs aux androgènes. Le niveau de testostérone produit peut être normal, mais une anomalie congénitale du gène qui contrôle la production de l'enzyme entraîne sa production excessive en périphérie. La dihydrotestostérone perturbe le rythme naturel du développement du follicule pileux sébacé, le maintenant en phase de croissance. Le développement sexuel et physique des filles avec une activité accrue de 5a-réductase ne diffère pas des normes d'âge, une augmentation modérée du clitoris est possible, par conséquent, pendant longtemps, cette condition a été indiquée par une hypertrichose idiopathique ou constitutionnelle.

Compte tenu de la variété des facteurs à l'origine de manifestations hyperandrogènes, afin de faciliter leur interprétation et le choix de la voie principale d'action thérapeutique, certains auteurs restent dans les positions d'une possible répartition des patients atteints d'hyperandrogénie en groupes avec des formes centrale, ovarienne, surrénalienne, mixte et périphérique de la maladie..

L'élimination de la production autonome d'hormones par les tumeurs du système nerveux central, des ovaires ou des glandes surrénales est possible par chirurgie. Il est conseillé d'envoyer les filles pour une chirurgie ovarienne élective dans des hôpitaux capables de produire une laparoscopie diagnostique et une chirurgie endoscopique.

Dans l'hyperandrogénie périphérique, afin de réduire l'activité de la 5α-réductase et d'inhiber les manifestations périphériques, les médicaments Flutamide, Finastéride et Permikson, antiandrogènes non stéroïdiens utilisés pour traiter le cancer de la prostate, peuvent être utilisés. Le mécanisme d'action est principalement basé sur l'inhibition de la croissance des cheveux en bloquant les récepteurs et une légère suppression de la synthèse de la testostérone. Le flutamide est prescrit à 250-500 mg par jour pendant 6 mois ou plus. Déjà après 3 mois, un effet clinique prononcé a été noté sans modifier le taux d'androgènes dans le sang. Le finastéride est un inhibiteur spécifique de l'enzyme 5α-réductase, sous l'influence de laquelle se produit la formation de dihydrotestostérone active. Malgré le fait que le flutamide et le finastéride ont été inventés en URSS et enregistrés en Russie, ils sont rarement utilisés pour traiter l'hirsutisme. Permikson n'est pas seulement un inhibiteur de l'enzyme 5α-réductase, mais également de la 17α-hydroxystéroïde déshydrogénase et de la 3β-déshydrogénase. Dans le même temps, Permikson est un concurrent de la dihydrotestostérone et des androgènes pour le site de liaison aux récepteurs androgènes. Permikson est prescrit à 80 mg par jour pendant un mois, suivi de la nomination de spironolactone à une dose de 50 à 100 mg par jour sous le contrôle de l'activité enzymatique 5α-réductase. L'antagoniste de l'aldostérone - la spironolactone (Veroshpiron) - a également un effet antiandrogène, bloquant les récepteurs périphériques et la synthèse des androgènes dans les glandes surrénales et les ovaires, réduisant ainsi l'activité du cytochrome P450c17. De plus, la spironolactone inhibe l'activité de l'enzyme 5α-réductase et favorise la perte de poids. La durée du traitement est de 6 à 24 mois ou plus. Avec une utilisation à long terme de 100 mg par jour, il y a une diminution de l'hirsutisme. Le but principal du médicament est le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate. Il convient de garder à l'esprit que les médicaments ne peuvent bloquer les récepteurs que pendant l'utilisation, de sorte qu'un effet prolongé ne peut être attendu. Les patients et leurs parents doivent en être informés à l'avance. De plus, pour les filles, parallèlement à la thérapie, il est nécessaire de recommander l'épilation comme mesure plus efficace pour l'élimination rapide des poils épais..

Depuis 2000, un nouvel analogue de la spironolactone, la drospirénone, est utilisé en pratique clinique. La drospirénone est un dérivé de la 17α-spirolactone dont les propriétés pharmacologiques représentent une combinaison unique d’effets progestatifs, antiminéralocorticoïdes et antiandrogéniques sans activité œstrogénique, androgénique et glucocorticoïde [49, 50]. La drospirénone dans le cadre du contraceptif combiné de Yarin fournit un effet antiandrogène similaire tout en conservant toute la gamme des effets des contraceptifs modernes.

Chez les patients présentant des mécanismes principalement centraux de formation d'états hyperandrogènes, l'utilisation de médicaments ayant un effet régulateur et correctif sur la fonction du système hypothalamo-hypophysaire est la plus efficace. Le traitement doit commencer par l'élimination des troubles métaboliques. Il est important de prendre des mesures préventives visant à former un stéréotype d'une alimentation saine et à prévenir une prise de poids corporelle excessive. Une réduction du régime alimentaire des aliments riches en glucides raffinés et en graisses saturées conduit à la normalisation du métabolisme des glucides et des lipides, ainsi qu'à une diminution du taux d'androgènes. La quantité totale de matières grasses dans l'alimentation quotidienne ne doit pas dépasser 30%. La lutte contre l'hypodynamie et le maintien d'un rapport poids-taille normal avec un exercice régulier est le deuxième facteur important dans la prévention de la résistance à l'insuline et le contrôle sans médicament des manifestations hyperandrogènes. Les séances d'entraînement d'au moins 30 minutes et au moins tous les jours sont optimales. L'effet bénéfique de l'activité physique se manifeste un mois après son début. Un point important est le respect de la durée du sommeil la nuit pendant au moins 8 heures et l'exclusion du stress mental et physique le soir. Le respect du régime de sommeil et d'éveil assure l'élimination du dérèglement de la sécrétion quotidienne de cortisol et d'androgènes.

Peut-être la nomination de médicaments neurotransmetteurs (phénytoïne, cyproheptadine, dihydroergotoxine) et d'action nootropique, de complexes vitaminiques et minéraux, ainsi que l'impact de facteurs physiques visant à normaliser la fonction des structures sous-corticales. Les médicaments doivent être administrés sous contrôle EEG pendant une longue période. S'il n'y a pas d'effet dans les 12 à 24 mois, les tactiques de gestion doivent être révisées avec la spécification du mécanisme principal pour maintenir l'hyperandrogénie.

Chez les patients prédisposés à la résistance à l'insuline, ainsi que dans la détection des taux d'insuline pathologiques et de l'hyperglycémie, les médicaments qui peuvent augmenter la sensibilité des tissus à l'insuline ont un effet clinique positif. L'utilisation de biguanides (metformine, buformine, etc.) à cet effet améliore significativement la sensibilité des tissus à cette hormone. De plus, leur action principale est associée à la suppression de la glyconéogenèse dans le foie. Dans la littérature étrangère, il existe des preuves d'une diminution du taux d'androgènes et d'une restauration du cycle menstruel avec la nomination de la metformine. Une propriété importante de la metformine est la capacité d'augmenter la sensibilité des tissus à l'insuline en réduisant la graisse corporelle et en accumulant de la masse musculaire pendant le traitement..

Selon l'avis d'AS Pishchulin et de ses co-auteurs [14], de grands espoirs reposent sur un groupe relativement nouveau de médicaments appartenant à la classe des thiazolidinediones - troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, englitazone. Les mécanismes exacts de leur action, qui provoquent une sensibilisation des tissus à l'insuline, ne sont pas entièrement compris. On suppose que les thiazolidinediones, étant des bloqueurs sélectifs de récepteurs nucléaires spécifiques, sont capables de réguler le transport du glucose dans la cellule. De plus, il est très important de noter que l'effet thérapeutique de ce groupe de médicaments n'est pas associé à une modification du poids corporel..

Les thiazolidinediones sont actuellement considérées comme les médicaments de choix dans le traitement des troubles métaboliques et hormonaux chez les patients présentant un dysfonctionnement ovarien hyperandrogène, en particulier dans les cas où il n'y a pas d'effet clinique de la diététique chez les personnes en surpoids et hyperandrogénisme ovarien de genèse non tumorale.

Lorsque l'hypothyroïdie primaire est identifiée comme une cause d'hyperandrogénie, la nomination d'un traitement hormonal substitutif thyroïdien est justifiée. Le traitement commence immédiatement après le diagnostic. La lévothyroxine ou Eutirox est utilisée, dont la dose est choisie en tenant compte des données cliniques et de laboratoire. Les médicaments, qui comprennent la L-thyroxine, sont complètement identiques à l'hormone humaine naturelle, et à une dose de 10-15 μg / kg par jour sont fournis en maintenant le niveau de thyroxine totale dans le sérum sanguin dans la limite supérieure de la norme pour une apparition rapide, dans les 3 semaines. effet clinique. La totalité de la dose quotidienne doit être administrée le matin 30 minutes avant le petit déjeuner, de préférence sans mâcher, avec un peu d'eau. Selon la norme internationale, le calcul de la dose quotidienne doit être effectué en tenant compte de la surface corporelle (PPT, m 2), qui est calculée par la formule: PPT = M 0,425 × P 0,725 × 71,84 × 10 -4, où M est le poids corporel, kg et R - hauteur, voir. Il est possible d'utiliser un nomogramme spécial. D'autres médicaments contenant des hormones thyroïdiennes synthétiques (Thyrotome, Novotiral ou Thyrocomb) ne sont pratiquement pas utilisés par les endocrinologues modernes. Surveiller le contenu des hormones sanguines (TSH et T4, de préférence fraction libre) est réalisée 2 semaines après le début du traitement, puis tous les 2 mois pendant 2 ans puis tous les 3-4 mois. Chez les patients présentant une hypothyroïdie sur fond de nature auto-immune, sauf TSH et T4, déterminer la dynamique du contenu des anticorps contre la peroxydase thyroïdienne (TPO). Lorsque la dose de L-thyroxine est modifiée, une deuxième étude hormonale pour déterminer l'adéquation de la dose sélectionnée est réalisée après 4-6 semaines. À l'avenir, des examens cliniques de contrôle avec prélèvement sanguin sont effectués tous les 6 mois. Les critères d'adéquation du traitement sont la TSH et la T normales4, réduction des manifestations cliniques de l'hyperandrogénie.

Lorsqu'une hyperprolactinémie est détectée chez des filles présentant un rythme menstruel irrégulier et un hirsutisme, l'utilisation de l'un des dopaminomimétiques disponibles sur le marché de la pharmacopée (Parlodel, Norprolak ou Dostinex) est indiquée avec une sélection de dose individuelle tenant compte du taux de prolactine. Il est possible d'utiliser un bloqueur à base de plantes des récepteurs de la dopamine de type 2 - Agnus castus, qui fait partie de Cyclodinone et Mastodinon.

Pour les filles atteintes d'hyperandrogénie surrénalienne, la nomination d'un traitement substitutif aux glucocorticoïdes est pathogéniquement justifiée, en fonction du degré de déficit en 21-hydroxylase. La dose quotidienne d'hydrocortisone est de 10 à 20 mg / m 2, de prednisolone de 2,5 à 5 mg / m 2 et de dexaméthasone de 0,5 à 0,75 mg / m 2 par jour. Il existe plusieurs schémas de prise de glucocorticoïdes. Certains auteurs proposent de fractionner la dose quotidienne en 3 doses, d'autres en doses du matin et du soir. Il existe une opinion sur la possibilité de prendre la dose entière du médicament uniquement tôt le matin ou en profondeur la nuit. Compte tenu du rythme circadien naturel du cortisol, il est très probablement justifié de prendre le médicament deux fois par jour - une plus petite portion tôt le matin et une plus grande portion le soir. Les glucocorticoïdes sont pris après les repas avec beaucoup de liquides. Dans un contexte de stress (infections, chirurgie, changement climatique, surmenage, intoxication, etc.), la dose de glucocorticoïde doit être doublée.

Chez les patients atteints d'hyperandrogénie ovarienne, une diminution de la concentration d'androgènes dans le sang peut être obtenue par l'utilisation parallèle d'acétate de tocophérol (vitamine E) et de l'anti-œstrogène citrate de clomifène. La prise de citrate de clomifène aide à restaurer le champ récepteur des cellules de la granulosa et des noyaux hypothalamiques, augmentant la sécrétion de FSH et la sensibilité des follicules à celle-ci. Les cellules de la granulosa acquièrent la capacité de convertir les androgènes en œstradiol, ce qui entraîne une baisse des taux de testostérone et la restauration du cycle menstruel chez ces patients. L'augmentation et la diminution de la dose de citrate de clomifène doivent être effectuées en fonction du taux d'estradiol dans le plasma sanguin. Cependant, il convient de noter qu'un tel effet thérapeutique chez les adolescents atteints d'hyperandrogénie ovarienne, en règle générale, est inefficace ou à court terme. Le citrate de clomifène, augmentant la sécrétion de FSH, augmente le niveau de LH, qui, chez la plupart des patients, dépassait initialement de manière significative les valeurs standard.

Cela n'a aucun sens de faire une résection en forme de coin des ovaires chez les adolescentes, car une diminution du volume de cellules qui produisent des androgènes n'élimine que temporairement l'hyperandrogénie. La résection en forme de coin, la démédulation ou la cautérisation des ovaires chez les filles sont possibles si le traitement est inefficace à la fin de la puberté, c'est-à-dire à l'âge de 18 ans et plus, si vous souhaitez avoir une grossesse.

Conformément à la pathogenèse de la maladie, l'utilisation de contraceptifs oraux combinés (COC) est plus justifiée.

En Russie, il existe plusieurs COC, dont le composant progestatif a divers degrés d'activité antiandrogénique prononcée..

Jusqu'à récemment, pour éliminer les manifestations hyperandrogènes, le médicament «Diane-35» était largement utilisé, prescrit selon un calendrier de 21 jours. Chaque comprimé d'un médicament monophasique à effet contraceptif contient 35 μg d'éthinylestradiol et 2 mg d'acétate de cyprotérone. L'éthinylestradiol en association avec un progestatif augmente la synthèse des SHBG dans les cellules hépatiques, réduit la sécrétion de testostérone et d'androstènedione par les ovaires et la sécrétion de DHEA et d'androstènedione par les glandes surrénales. En raison de cet effet, Diane-35 est utilisé avec succès en association avec des glucocorticoïdes chez les patients atteints de VHKI qui ont un rythme de menstruation irrégulier. L'acétate de cyprotérone a des propriétés antiandrogéniques prononcées. A la périphérie, il agit comme un inhibiteur compétitif de la liaison de la dihydrotestostérone à des récepteurs spécifiques, réduit l'activité de la 5α-réductase et inhibe l'atrésie des follicules en croissance par régulation paracrine. L'acétate de cyprotérone est un dérivé de la 17-hydroxyprogestérone. Comme d'autres substances de la série progestérone, le médicament à une dose quotidienne de 10-25 mg supprime la production de LH plus faible que les progestatifs de la série noréthistéroïde. Pour améliorer l'action centrale et périphérique chez les patients atteints d'hirsutisme avec des formes ovariennes d'hyperandrogénie, il est proposé d'associer Diane-35 avec le médicament Androkur-10, contenant 10 mg d'acétate de cyprotérone dans chaque comprimé et prescrit de 1 à 15 jours du cycle de prise de Diane-35.

Le médicament «Yarina», contenant 30 μg d'éthinylestradiol et 3 mg de drospirénone, fait référence aux contraceptifs hormonaux monophasiques combinés à faible dose déjà mentionnés. L'activité antiandrogénique de Yarina est réalisée de la même manière que dans les autres COC, c'est-à-dire qu'elle est associée à l'effet antigonadotrope d'une combinaison œstrogène-gestagène. Il est intéressant de noter une diminution parallèle du taux de 17-OH-progestérone et de sulfate de déhydroépiandrostérone lors de la prise de Yarina, ce qui confirme que la drospirénone a la capacité d'influencer l'activité des enzymes du cortex surrénalien [11]. La drospirénone ne se lie pas dans le sang à la globuline, qui transporte la testostérone et l'estradiol endogènes (SHBG), ce qui permet à ce dernier de se lier à des quantités excessives de testostérone libre, ainsi que de transporter l'estradiol vers les cellules cibles [43]. Lorsque Yarina est utilisé chez des patients atteints du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), le taux de SHBG augmente presque 4 fois [49, 50]. La drospirénone n'a ni activité androgénique ni glucocorticoïde, ce qui pourrait aggraver la résistance à l'insuline et les modifications métaboliques dépendant de la progestérone. La neutralité du médicament par rapport au métabolisme des glucides a été confirmée par la préservation du niveau initial de sensibilité des tissus périphériques à l'insuline lors de l'utilisation de Yarina. L'effet du médicament sur les paramètres du métabolisme des graisses était comparable à celui des COC contenant du désogestrel, du gestodène ou de l'acétate de cyprotérone [35, 37, 48]. Ceci est confirmé par des observations cliniques. L'effet anti-androgène est dû à la capacité de la drospirénone à interagir avec les récepteurs androgènes sous forme d'inhibition compétitive, qui a un effet direct sur les follicules pileux et les glandes sébacées, résultant en un résultat cosmétique évident. L'efficacité de Yarina dans le traitement de l'acné légère à modérée était comparable à celle de Diana-35. Après 9 mois de prise des médicaments dans le groupe de femmes qui ont reçu Yarina, la gravité de l'acné a diminué de 63% et dans le groupe qui a reçu Diana - de 35 à 59% [34].

Parmi les dérivés de la 19-nortestostérone, il existe aujourd'hui le seul progestatif à activité antiandrogénique - le diénogest (qui fait partie du COC Janine). Des études expérimentales sur des rats ont montré l'absence d'effet androgène du diénogest, ce qui est inattendu pour les 19-nortestostérone. De plus, le diénogest a été le premier du groupe des 19-norprogestogènes à démontrer une activité antiandrogénique. Le diénogest se lie relativement faiblement aux récepteurs aux androgènes, par conséquent, son effet antiandrogène peut difficilement être expliqué par un antagonisme aux récepteurs. Cependant, il existe d'autres mécanismes qui déterminent l'effet antiandrogénique du diénogest. Le diénogest dans des expériences in vitro provoque des changements dans la biosynthèse des stéroïdes similaires à l'acétate de cyprotérone, un médicament antiandrogène. Ces changements incluent l'inhibition de la 5a-réductase dans la peau par le même mécanisme que la progestérone et la noréthistérone [13]. Du point de vue de l'effet antiandrogène, il est également important que le diénogest, contrairement aux dérivés «classiques» de la 19-nortestostérone (noréthistérone, lévonorgestrel, désogestrel), ne se lie pas dans le sang à la protéine de transport qui transporte la testostérone endogène (SHBG). Par conséquent, le diénogest ne déplace pas les stéroïdes endogènes (testostérone ou déshydrotestostérone) de l'état associé à la SHBG et n'augmente donc pas la concentration d'androgènes libres..

L'effet antiandrogène clinique est également possédé par les COC contenant des 19-norstéroïdes «classiques» en tant que composant gestagène (par exemple, le désogestrel, qui fait partie des COC Marvelon, Mersilon, Regulon, Novinet et Tri-Mercy). De nombreuses études étrangères et nationales ont montré que les COC contenant du désogestrel ne réduisent pas le niveau de SHBG. En raison de la préservation d'un niveau relativement élevé de SHBG, il y a une diminution rapide et persistante de la concentration de testostérone libre et active. Parallèlement à cela, les médicaments suppriment activement la production de gonadotrophines, dans une plus grande mesure de LH. L'effet antigonadotrope prononcé des COC contenant du désogestrel se manifeste par la normalisation du rapport LH et FSH, une diminution du volume de cellules produisant des androgènes dans les ovaires et une amélioration des conditions biochimiques de vie des follicules ovariens.

Ces dernières années, pour renforcer l'effet de blocage des COC, des schémas thérapeutiques de 63 jours plutôt que de 21 jours standard pendant 9 à 12 mois ont été utilisés. Les patientes commencent à prendre les COC le 1er jour du cycle menstruel et continuent de les prendre sans interruption pendant 63 jours, soit 3 packs d'affilée.

L'efficacité du traitement est évaluée par le nombre de follicules de la cavité et l'état de la peau.

Parmi les indicateurs fiables de l'activité des follicules ovariens, on peut noter le nombre folliculaire total et l'indice folliculaire total. Le nombre total de follicules formés en 1 cycle est calculé sur la base des résultats de tous les examens échographiques du patient. Un follicule est considéré comme cliniquement significatif si son diamètre (moyenne de ses trois tailles) était ≥ 8 mm. La taille de 8 mm, selon les résultats d'une étude spéciale, reflète l'apparition de la dépendance de la croissance et du développement du follicule aux gonadotrophines, ce qui indique son potentiel à se transformer en follicule dominant. Le nombre total de follicules est la somme de tous les follicules cliniquement significatifs formés en 2 cycles de suppression de la folliculogenèse. L'indice folliculaire total permet l'évaluation des grands follicules avec une plus grande signification fonctionnelle. Les follicules d'un diamètre de 8 à 12 mm reçoivent 1 point, 12,1 à 17,9 mm - 2 points, et les plus gros follicules ≥ 18 mm de diamètre reçoivent 3 points. Un point supplémentaire a été ajouté à chaque follicule avec des signes d'ovulation (croissance suivie d'un déclin folliculaire). L'indice folliculaire total est calculé comme la somme de tous les points pour la période de suppression de la folliculogenèse. Il est important de considérer que les femmes en surpoids et en particulier les femmes obèses ont un nombre folliculaire total, un indice folliculaire total et E1 plus élevé que les femmes de poids corporel normal.

Une diminution du nombre total de follicules visualisés et de l'indice folliculaire total lors de l'utilisation de cures de 63 jours de COC contenant du désogestrel est déjà observée à la fin d'un traitement et persiste de manière constante pendant 9 à 12 mois de la période de traitement et pendant au moins 6 mois après son annulation..

Une diminution de l'acné, une diminution de la graisse de la peau et de la gravité de l'hirsutisme sont notées déjà 2 à 3 mois après le début de la prise de COC de dernière génération, mais un ralentissement notable de la croissance des cheveux dans les zones hormono-dépendantes du corps n'est noté qu'après 12 mois..

La revue présentée offre aux cliniciens l'occasion de se familiariser avec les points de vue actuellement disponibles sur la pathogenèse des manifestations hyperandrogéniques chez les adolescentes, y compris la croissance excessive des cheveux dans les zones hormono-dépendantes. Parallèlement à cela, une variété de solutions à un problème clinique complexe mais très divertissant - un effet thérapeutique complexe, échelonné et différencié, tenant compte de la pathogenèse de la maladie.