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Oncologie

Groupe pharmacologique - Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (AT1-sous-type)

Les médicaments du sous-groupe sont exclus. Activer

La description

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou antagonistes AT1-récepteurs - l'un des nouveaux groupes de médicaments antihypertenseurs. Il associe des médicaments qui modulent le fonctionnement du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par interaction avec les récepteurs de l'angiotensine.

Le RAAS joue un rôle important dans la régulation de la pression artérielle, la pathogenèse de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque chronique (ICC), ainsi que dans un certain nombre d'autres maladies. Les angiotensines (issues de l'angio-vasculaire et de la tensio-tension) sont des peptides formés dans l'organisme à partir de l'angiotensinogène, qui est une glycoprotéine (alpha2-globuline) du plasma sanguin, synthétisé dans le foie. Sous l'influence de la rénine (une enzyme formée dans l'appareil juxtaglomérulaire des reins), le polypeptide de l'angiotensinogène, qui ne possède pas d'activité pressive, est hydrolysé, formant l'angiotensine I, un décapeptide biologiquement inactif qui est facilement soumis à d'autres transformations. Sous l'action de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), qui se forme dans les poumons, l'angiotensine I est convertie en un octapeptide - l'angiotensine II, qui est un composé presseur endogène hautement actif.

L'angiotensine II est le principal peptide effecteur du RAAS. Il a un fort effet vasoconstricteur, augmente l'OPSS, provoque une augmentation rapide de la pression artérielle. De plus, il stimule la sécrétion d'aldostérone et, à des concentrations élevées, augmente la sécrétion d'hormone antidiurétique (augmentation de la réabsorption du sodium et de l'eau, hypervolémie) et provoque une activation sympathique. Tous ces effets contribuent au développement de l'hypertension..

L'angiotensine II est rapidement métabolisée (demi-vie - 12 minutes) avec la participation de l'aminopeptidase A à la formation de l'angiotensine III puis sous l'influence de l'aminopeptidase N - angiotensine IV, qui ont une activité biologique. L'angiotensine III stimule la production d'aldostérone par les glandes surrénales, a une activité inotrope positive. Angiotensine IV, vraisemblablement impliquée dans la régulation de l'hémostase.

On sait qu'en plus du RAAS du flux sanguin systémique, dont l'activation conduit à des effets à court terme (notamment vasoconstriction, augmentation de la pression artérielle, sécrétion d'aldostérone), il existe un RAAS local (tissulaire) dans divers organes et tissus, incl. dans le cœur, les reins, le cerveau, les vaisseaux sanguins. L'activité accrue du RAAS tissulaire détermine les effets à long terme de l'angiotensine II, qui se manifestent par des changements structurels et fonctionnels dans les organes cibles et conduisent au développement de processus pathologiques tels que l'hypertrophie myocardique, la myofibrose, les lésions vasculaires athéroscléreuses du cerveau, les lésions rénales, etc..

Il a maintenant été montré que chez l'homme, en plus de la voie dépendante de l'ECA pour la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, il existe des voies alternatives impliquant les chymases, la cathepsine G, la tonine et d'autres sérine protéases. Les chymases, ou protéases de type chymotrypsine, sont des glycoprotéines d'un poids moléculaire d'environ 30 000. Les chymases ont une spécificité élevée pour l'angiotensine I. Dans différents organes et tissus, des voies de formation d'angiotensine II dépendent de l'ACE ou d'autres voies de formation d'angiotensine II. Ainsi, dans le tissu du myocarde humain, la sérine protéase cardiaque, son ADN et son ARNm ont été trouvés. De plus, la plus grande quantité de cette enzyme est contenue dans le myocarde ventriculaire gauche, où la voie de la chymase représente plus de 80%. La formation d'angiotensine II dépendante de la chimiase prévaut dans l'interstitium myocardique, l'adventice et les milieux vasculaires, tandis que dépendante de l'ECA - dans le plasma sanguin.

L'angiotensine II peut également être formée directement à partir de l'angiotensinogène par des réactions catalysées par l'activateur tissulaire du plasminogène, la tonine, la cathepsine G, etc..

On pense que l'activation de voies alternatives pour la formation de l'angiotensine II joue un rôle important dans les processus de remodelage cardiovasculaire..

Les effets physiologiques de l'angiotensine II, comme d'autres angiotensines biologiquement actives, sont réalisés au niveau cellulaire via des récepteurs spécifiques de l'angiotensine.

À ce jour, l'existence de plusieurs sous-types de récepteurs de l'angiotensine a été établie: AT1, À2, À3 et AT4 et etc.

Chez l'homme, deux sous-types de récepteurs de l'angiotensine II couplés à la membrane et couplés aux protéines G ont été identifiés et les plus étudiés - les sous-types AT1 et AT2.

À1-les récepteurs sont localisés dans divers organes et tissus, principalement dans les muscles lisses vasculaires, le cœur, le foie, le cortex surrénalien, les reins, les poumons, dans certaines zones du cerveau.

La plupart des effets physiologiques de l'angiotensine II, y compris les effets indésirables, sont médiés par l'AT1-récepteurs:

- vasoconstriction artérielle, incl. vasoconstriction des artérioles des glomérules rénaux (en particulier des efférents), augmentation de la pression hydraulique dans les glomérules rénaux,

- augmentation de la réabsorption du sodium dans les tubules rénaux proximaux,

- sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien,

- sécrétion de vasopressine, d'endothéline-1,

- augmentation de la libération de noradrénaline par les terminaisons nerveuses sympathiques, activation du système sympathico-surrénalien,

- prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires, hyperplasie intimale, hypertrophie des cardiomyocytes, stimulation des processus de remodelage vasculaire et cardiaque.

Dans l'hypertension artérielle dans le contexte d'une activation excessive du RAAS, à médiation AT1-les effets sur les récepteurs de l'angiotensine II contribuent directement ou indirectement à une augmentation de la pression artérielle. De plus, la stimulation de ces récepteurs s'accompagne de l'effet néfaste de l'angiotensine II sur le système cardiovasculaire, notamment le développement de l'hypertrophie myocardique, l'épaississement des parois artérielles, etc..

Effets médiés par AT de l'angiotensine II2-les récepteurs n'ont été découverts que ces dernières années.

Un grand nombre d'AT2-récepteurs trouvés dans les tissus fœtaux (y compris le cerveau). Dans la période postnatale, le nombre d'AT2-les récepteurs dans les tissus humains diminuent. Etudes expérimentales, en particulier chez des souris chez lesquelles le gène codant pour l'AT a été perturbé2-récepteurs, suggèrent leur participation aux processus de croissance et de maturation, y compris la prolifération et la différenciation cellulaires, le développement des tissus embryonnaires, ainsi que la formation d'un comportement exploratoire.

À2-les récepteurs se trouvent dans le cœur, les vaisseaux sanguins, les glandes surrénales, les reins, certaines zones du cerveau, les organes reproducteurs, incl. dans l'utérus, les follicules ovariens atrisés, ainsi que dans les plaies cutanées. Il a été démontré que le nombre d'AT2-les récepteurs peuvent augmenter avec des lésions tissulaires (y compris des vaisseaux sanguins), un infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque. On suppose que ces récepteurs peuvent être impliqués dans les processus de régénération tissulaire et de mort cellulaire programmée (apoptose).

Des études récentes montrent que les effets cardiovasculaires de l'angiotensine II médiés par l'AT2-récepteurs, opposés aux effets provoqués par l'excitation AT1-récepteurs, et sont relativement faiblement exprimés. AT stimulation2-récepteurs accompagnés de vasodilatation, inhibition de la croissance cellulaire, incl. suppression de la prolifération cellulaire (cellules endothéliales et musculaires lisses de la paroi vasculaire, fibroblastes, etc.), inhibition de l'hypertrophie des cardiomyocytes.

Le rôle physiologique des récepteurs de l'angiotensine II de type II (AT2) chez l'homme et leur relation avec l'homéostasie cardiovasculaire n'est actuellement pas entièrement comprise.

Des antagonistes AT hautement sélectifs ont été synthétisés2-récepteurs (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), qui sont utilisés dans les études expérimentales du RAAS.

Les autres récepteurs de l'angiotensine et leur rôle chez l'homme et l'animal sont mal connus..

Les sous-types AT ont été isolés de la culture de cellules de mésangium de rat1-récepteurs - AT1a et AT1b, d'affinité différente pour les agonistes peptidiques de l'angiotensine II (ces sous-types n'ont pas été trouvés chez l'homme). AT isolé du placenta de rats1s-un sous-type de récepteurs dont le rôle physiologique n'est pas encore clair.

À3-des récepteurs ayant une affinité pour l'angiotensine II se trouvent sur les membranes des neurones, leur fonction est inconnue. À4-les récepteurs se trouvent sur les cellules endothéliales. En interagissant avec ces récepteurs, l'angiotensine IV stimule la libération de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1 à partir de l'endothélium. À4-des récepteurs se trouvent également sur les membranes des neurones, incl. dans l'hypothalamus, vraisemblablement dans le cerveau, ils interviennent dans les fonctions cognitives. Tropicité à AT4-récepteurs, en plus de l'angiotensine IV, contient également de l'angiotensine III.

Des études à long terme du RAAS ont non seulement révélé l'importance de ce système dans la régulation de l'homéostasie, dans le développement de la pathologie cardiovasculaire, l'effet sur les fonctions des organes cibles, parmi lesquels les plus importants sont le cœur, les vaisseaux sanguins, les reins et le cerveau, mais ont également conduit à la création de médicaments, agissant délibérément sur les liens individuels du RAAS.

La base scientifique de la création de médicaments agissant en bloquant les récepteurs de l'angiotensine était l'étude des inhibiteurs de l'angiotensine II. Des études expérimentales montrent que les antagonistes de l'angiotensine II capables de bloquer sa formation ou son action et ainsi de réduire l'activité du RAAS sont des inhibiteurs de la formation de l'angiotensinogène, des inhibiteurs de la synthèse de la rénine, des inhibiteurs de la formation ou de l'activité de l'ECA, des anticorps, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, y compris des composés synthétiques non peptidiques bloquant spécifiquement les anticorps1-récepteurs, etc..

Le premier bloqueur des récepteurs de l'angiotensine II, introduit dans la pratique thérapeutique en 1971, était la saralazine, un composé peptidique de structure similaire à l'angiotensine II. La saralazine a bloqué l'action pressive de l'angiotensine II et abaissé le tonus des vaisseaux périphériques, diminué la teneur plasmatique en aldostérone et abaissé la tension artérielle. Cependant, au milieu des années 70, l'expérience de l'utilisation de la saralazine a montré qu'elle avait les propriétés d'un agoniste partiel et dans certains cas donne un effet peu prévisible (sous forme d'hypotension excessive ou d'hypertension). Dans le même temps, un bon effet hypotenseur s'est manifesté dans des conditions associées à un taux élevé de rénine, alors que dans le contexte d'un faible taux d'angiotensine II ou d'une injection rapide de pression artérielle augmentée. En raison de la présence de propriétés agonistes, ainsi qu'en raison de la complexité de la synthèse et de la nécessité d'une administration parentérale, la saralazine n'a pas fait l'objet d'une large utilisation pratique..

Au début des années 90, le premier antagoniste AT sélectif non peptidique a été synthétisé1-récepteur, efficace lorsqu'il est pris par voie orale - losartan, qui a reçu une utilisation pratique comme antihypertenseur.

Actuellement, plusieurs anticorps sélectifs non peptidiques synthétiques sont utilisés ou font l'objet d'essais cliniques dans la pratique médicale mondiale.1-bloquants - valsartan, irbésartan, candésartan, losartan, telmisartan, éprosartan, olmésartan médoxomil, azilsartan médoxomil, zolarsartan, tazosartan (le zolarsartan et le tazosartan ne sont pas encore enregistrés en Russie).

Il existe plusieurs classifications des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II: par structure chimique, caractéristiques pharmacocinétiques, mécanisme de liaison aux récepteurs, etc..

Par structure chimique, bloqueurs AT non peptidiques1-les récepteurs peuvent être divisés en 3 groupes principaux:

- dérivés biphényliques du tétrazole: losartan, irbésartan, candésartan, valsartan, tazosartan;

- composés biphényl non tétrazole - telmisartan;

- composés non phényliques non tétrazoliques - éprosartan.

Par la présence d'une activité pharmacologique, les antagonistes AT1-les récepteurs sont divisés en formes posologiques actives et promédicaments. Ainsi, le valsartan, l'irbésartan, le telmisartan, l'éprosartan ont eux-mêmes une activité pharmacologique, tandis que le candésartan cilexétil ne devient actif qu'après des transformations métaboliques dans le foie..

De plus, AT1-les inhibiteurs diffèrent selon la présence ou l'absence de métabolites actifs. Des métabolites actifs se trouvent dans le losartan et le tazosartan. Par exemple, le métabolite actif du losartan, EXP-3174, a un effet plus fort et plus durable que le losartan (en termes d'activité pharmacologique, EXP-3174 dépasse le losartan de 10 à 40 fois).

Par le mécanisme de liaison aux récepteurs, les antagonistes AT1-les récepteurs (ainsi que leurs métabolites actifs) sont divisés en antagonistes compétitifs et non compétitifs de l'angiotensine II. Ainsi, le losartan et l'éprosartan se lient de manière réversible à l'AT1-récepteurs et sont des antagonistes compétitifs (c'est-à-dire que dans certaines conditions, par exemple, avec une augmentation du niveau d'angiotensine II en réponse à une diminution du BCC, ils peuvent être déplacés des sites de liaison), tandis que le valsartan, l'irbésartan, le candésartan, le telmisartan, ainsi que le métabolite actif du losartan EXP −3174 agissent comme des antagonistes non compétitifs et se lient de manière irréversible aux récepteurs.

L'action pharmacologique des médicaments de ce groupe est due à l'élimination des effets cardiovasculaires de l'angiotensine II, incl. vasopresseur.

On pense que l'effet antihypertenseur et d'autres effets pharmacologiques des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II se réalisent de plusieurs manières (une directe et plusieurs indirectes).

Le principal mécanisme d'action des médicaments de ce groupe est associé au blocage de l'AT1-récepteurs. Tous sont des antagonistes AT hautement sélectifs.1-récepteurs. Il a été démontré que leur affinité pour AT1- dépasse celui de AT2-récepteurs d'un facteur de mille: pour le losartan et l'éprosartan - plus de 1000 fois, le telmisartan - plus de 3000, l'irbésartan - 8,5 mille, le métabolite actif du losartan EXP-3174 et du candésartan - 10 mille, l'olmésartan - 12, 5 mille, valsartan - 20 mille fois.

AT blocus1-les récepteurs empêchent le développement des effets de l'angiotensine II, médiés par ces récepteurs, ce qui empêche l'effet indésirable de l'angiotensine II sur le tonus vasculaire et s'accompagne d'une diminution de la pression artérielle élevée. L'utilisation à long terme de ces médicaments entraîne un affaiblissement des effets prolifératifs de l'angiotensine II sur les cellules musculaires lisses vasculaires, les cellules mésangiales, les fibroblastes, une diminution de l'hypertrophie des cardiomyocytes, etc..

On sait que AT1-les récepteurs des cellules de l'appareil juxtaglomérulaire des reins sont impliqués dans la régulation de la libération de rénine (selon le principe de rétroaction négative). AT blocus1-les récepteurs provoquent une augmentation compensatoire de l'activité de la rénine, une augmentation de la production d'angiotensine I, d'angiotensine II, etc..

Dans les conditions d'une teneur accrue en angiotensine II dans le contexte d'un blocage AT1-récepteurs, les propriétés protectrices de ce peptide se manifestent, qui sont réalisées grâce à la stimulation de l'AT2-récepteurs et exprimé en vasodilatation, ralentissement des processus prolifératifs, etc..

De plus, dans le contexte d'une augmentation du taux d'angiotensines I et II, la formation d'angiotensine- (1-7) se produit. L'angiotensine- (1–7) est formée à partir de l'angiotensine I sous l'action de l'endopeptidase neutre et de l'angiotensine II sous l'action de la prolyl endopeptidase et est un autre peptide effecteur du RAAS, qui a des effets vasodilatateurs et natriurétiques. Les effets de l'angiotensine- (1-7) sont médiés par ce que l'on appelle, non encore identifié, ATX récepteurs.

Des études récentes sur le dysfonctionnement endothélial dans l'hypertension suggèrent que les effets cardiovasculaires des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine peuvent également être associés à la modulation endothéliale et aux effets sur la production d'oxyde nitrique (NO). Les données expérimentales obtenues et les résultats des études cliniques individuelles sont plutôt contradictoires. Peut-être dans le contexte du blocus AT1-récepteurs, augmente la synthèse dépendante de l'endothélium et la libération d'oxyde nitrique, ce qui favorise la vasodilatation, une diminution de l'agrégation plaquettaire et une diminution de la prolifération cellulaire.

Ainsi, le blocus spécifique de AT1-Les récepteurs permettent un effet antihypertenseur et organoprotecteur prononcé. Dans le contexte du blocus AT1-récepteurs, l'effet indésirable de l'angiotensine II (et de l'angiotensine III, qui a une affinité pour les récepteurs de l'angiotensine II) sur le système cardiovasculaire est inhibé et, vraisemblablement, son effet protecteur se manifeste (en stimulant l'AT2-récepteurs), et l'action de l'angiotensine- (1-7) se développe en stimulant l'ATX -récepteurs. Tous ces effets contribuent à la vasodilatation et à l'affaiblissement de l'action proliférative de l'angiotensine II sur les cellules vasculaires et cardiaques..

Antagonistes AT1-les récepteurs peuvent pénétrer la barrière hémato-encéphalique et inhiber l'activité des processus médiateurs dans le système nerveux sympathique. Blocage des AT présynaptiques1-récepteurs des neurones sympathiques du système nerveux central, ils inhibent la libération de noradrénaline et réduisent la stimulation des récepteurs adrénergiques des muscles lisses vasculaires, ce qui conduit à une vasodilatation. Des études expérimentales montrent que ce mécanisme supplémentaire d'action vasodilatatrice est plus caractéristique de l'éprosartan. Les données sur l'effet du losartan, de l'irbésartan, du valsartan, etc. sur le système nerveux sympathique (qui se manifeste à des doses dépassant les doses thérapeutiques) sont très contradictoires.

Tous les bloqueurs des récepteurs AT1 agissent progressivement, l'effet antihypertenseur se développe en douceur, quelques heures après la prise d'une dose unique, et dure jusqu'à 24 heures. Avec une utilisation régulière, un effet thérapeutique prononcé est généralement obtenu après 2 à 4 semaines (jusqu'à 6 semaines) de traitement.

Les caractéristiques de la pharmacocinétique des médicaments de ce groupe rendent leur utilisation par les patients commode. Ces médicaments peuvent être pris avec ou sans nourriture. Une seule dose suffit pour procurer un bon effet hypotenseur pendant la journée. Ils sont également efficaces chez les patients de sexe et d'âge différents, y compris les patients de plus de 65 ans.

Les études cliniques montrent que tous les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine ont un effet antihypertenseur élevé et un effet organoprotecteur prononcé, une bonne tolérance. Cela leur permet d'être utilisés, avec d'autres médicaments antihypertenseurs, pour le traitement de patients atteints de pathologie cardiovasculaire..

La principale indication de l'utilisation clinique des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est le traitement de l'hypertension artérielle de gravité variable. Monothérapie possible (pour l'hypertension artérielle légère) ou en association avec d'autres antihypertenseurs (pour les formes modérées et sévères).

Actuellement, selon les recommandations de l'OMS / IOG (International Society for Hypertension), la préférence est donnée à la polythérapie. Le plus rationnel pour les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II est leur association avec des diurétiques thiazidiques. L'ajout d'un diurétique à de faibles doses (p. Ex., 12,5 mg d'hydrochlorothiazide) peut améliorer l'efficacité du traitement, comme en témoignent les résultats d'essais multicentriques randomisés. Des préparations ont été créées qui incluent cette association - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide), Co-diovan (valsartan + hydrochlorothiazide), Coaprovel (irbésartan + hydrochlorothiazide), Atakand Plus (candésartan + hydrochlorothiazide) (télicardique + hydrochlorothiazide), Micard Plus.

Un certain nombre d'études multicentriques (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, etc.) ont montré l'efficacité de l'utilisation de certains antagonistes AT1-récepteurs en CHF. Les résultats de ces études sont ambigus, mais en général, ils indiquent une efficacité élevée et une meilleure tolérance (par rapport aux inhibiteurs de l'ECA).

Les résultats des études expérimentales et cliniques indiquent que les antagonistes des récepteurs AT1-sous-type non seulement empêchent les processus de remodelage cardiovasculaire, mais provoquent également le développement inverse de l'hypertrophie ventriculaire gauche (LVH). En particulier, il a été montré qu'avec un traitement à long terme par losartan chez les patients, il y avait une tendance à une diminution de la taille du ventricule gauche dans la systole et la diastole, une augmentation de la contractilité myocardique. Une régression de la LVH a été observée avec l'utilisation à long terme du valsartan et de l'éprosartan chez les patients souffrant d'hypertension artérielle. Certains bloqueurs des récepteurs du sous-type AT1 trouvé la capacité d'améliorer la fonction rénale, incl. avec néphropathie diabétique, ainsi que des indicateurs d'hémodynamique centrale en CHF. Bien que les observations cliniques concernant l'effet de ces agents sur les organes cibles soient peu nombreuses, les recherches dans ce domaine se poursuivent activement.

Contre-indications à l'utilisation des inhibiteurs de l'angiotensine AT1-les récepteurs sont l'hypersensibilité individuelle, la grossesse, l'allaitement.

Les données obtenues dans des expériences sur des animaux indiquent que les agents qui ont un effet direct sur le RAAS peuvent causer des dommages au fœtus, la mort du fœtus et du nouveau-né. L'effet sur le fœtus au cours des trimestres II et III de la grossesse est particulièrement dangereux, car développement possible d'hypotension, d'hypoplasie du crâne, d'anurie, d'insuffisance rénale et de décès chez le fœtus. Indications directes du développement de tels défauts lors de la prise de bloqueurs AT1-il n'y a pas de récepteurs, cependant, les fonds de ce groupe ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse, et si une grossesse est détectée pendant le traitement, leur prise doit être interrompue.

Il n'y a pas d'informations sur la capacité des bloqueurs AT1-les récepteurs pénètrent dans le lait maternel des femmes. Cependant, lors d'expériences sur des animaux, il a été constaté qu'ils pénètrent dans le lait des rates allaitantes (dans le lait des rats, on trouve des concentrations importantes non seulement des substances elles-mêmes, mais également de leurs métabolites actifs). À cet égard, les bloqueurs AT1-les récepteurs ne sont pas utilisés chez les femmes qui allaitent, et si un traitement est nécessaire pour la mère, l'allaitement est arrêté.

Vous devez vous abstenir d'utiliser ces médicaments dans la pratique pédiatrique, car la sécurité et l'efficacité de leur utilisation chez les enfants n'ont pas été déterminées..

Pour le traitement avec des antagonistes AT1 récepteurs de l'angiotensine, il existe un certain nombre de limitations. La prudence est de rigueur chez les patients présentant une diminution du CBC et / ou une hyponatrémie (pendant le traitement par diurétiques, restriction de la consommation de sel avec un régime alimentaire, diarrhée, vomissements), ainsi que chez les patients sous hémodialyse, car le développement d'une hypotension symptomatique est possible. L'évaluation du rapport bénéfice / risque est nécessaire chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire due à une sténose bilatérale de l'artère rénale ou à une sténose de l'artère rénale d'un rein solitaire. une inhibition excessive du RAAS dans ces cas augmente le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale. Il doit être utilisé avec prudence en cas de sténose aortique ou mitrale, de cardiomyopathie obstructive hypertrophique. Dans un contexte d'insuffisance rénale, une surveillance des taux sériques de potassium et de créatinine est nécessaire. Non recommandé pour les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire, car dans ce cas, les médicaments qui inhibent le RAAS sont inefficaces. Les données sur l'utilisation chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère (par exemple, cirrhose) sont insuffisantes.

Les effets indésirables rapportés jusqu'ici avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II sont généralement légers, transitoires et justifient rarement l'arrêt du traitement. L'incidence globale des effets secondaires est comparable à celle du placebo, comme en témoignent les résultats des études contrôlées par placebo. Les effets indésirables les plus courants sont des maux de tête, des étourdissements, une faiblesse générale, etc..

Lors de la prise de médicaments de ce groupe, il n'y a aucun effet de l'hypotension de la première dose, qui se produit lors de la prise d'inhibiteurs de l'ECA, et l'annulation soudaine ne s'accompagne pas du développement d'une hypertension de rebond.

Les résultats des études multicentriques contrôlées par placebo montrent une efficacité élevée et une bonne tolérance aux antagonistes AT1-récepteurs de l'angiotensine II. Cependant, alors que leur utilisation est limitée par le manque de données sur les effets à long terme de leur utilisation. Selon les experts de l'OMS / MTF, leur utilisation pour le traitement de l'hypertension artérielle est conseillée en cas d'intolérance aux IEC, notamment en cas d'indication d'antécédents de toux due aux IEC..

De nombreuses études cliniques sont en cours, y compris. et multicentrique, consacrée à l'étude de l'efficacité et de la sécurité de l'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, de leur effet sur la mortalité, la durée et la qualité de vie des patients et en comparaison avec les antihypertenseurs et autres médicaments dans le traitement de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance cardiaque chronique, de l'athérosclérose, etc..

Inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine 2: principaux médicaments, indications et contre-indications d'utilisation

L'hypertension, caractérisée par une augmentation de la pression artérielle supérieure à 140/80 mm Hg, est l'un des principaux facteurs de développement de la maladie ischémique et des accidents vasculaires cérébraux en tant que principales causes de décès en Russie. Le traitement de l'hypertension artérielle est un processus long, souvent permanent. Dans cette situation, une approche compétente du choix du traitement antihypertenseur est nécessaire, caractérisée par une efficacité antihypertensive significative, un effet positif sur les organes exposés aux effets néfastes de l'hypertension artérielle, des effets secondaires minimes et des méthodes d'application pratiques. Selon les recommandations actuelles, l'un des principaux groupes de médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle sont les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine 2 en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments..

  • 1. Mécanisme d'action et effets pharmacologiques
  • 2. Effets métaboliques et classification
  • 3. Pharmacologie clinique
  • 4. Indications et contre-indications
  • 5. Effets secondaires

Les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II (sartans) sont une classe de médicaments antihypertenseurs dont le mécanisme d'action est basé sur l'inhibition de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) - le principal régulateur hormonal de la pression artérielle (TA) et du volume sanguin dans le corps..

Les ARB inhibent (inhibent) les récepteurs de l'angiotensine de type 1, à travers lesquels les effets négatifs de l'angiotensine II sont exercés, à savoir:

  • augmentation de la pression artérielle due à la vasoconstriction;
  • augmentation de la recapture des ions Na + dans les tubules rénaux;
  • augmentation de la production d'aldostérone, d'adrénaline et de rénine - les principales hormones vasoconstricteurs;
  • stimulation des modifications structurelles de la paroi vasculaire et du muscle cardiaque;
  • activation de l'activité du système nerveux sympathique (excitateur).

Une activité excessive des récepteurs de l'angiotensine 2 entraîne l'apparition de modifications nocives, souvent mortelles, des organes internes (tableau 1).

Activité des récepteurs de type 1 de l'angiotensine 2 par rapport aux organes internes:

Organe affectéChangementsMaladie
CerveauL'athéroscléroseAccident vasculaire cérébral
Paroi vasculaireVasoconstriction. Hypertrophie des murs. Le dysfonctionnement endothélialHypertension artérielle
Un cœurHypertrophie ventriculaire gauche. Fibrose. Remodelage. ApoptoseInfarctus du myocarde. Insuffisance cardiaque
Un reinDiminution de la filtration glomérulaire. Protéinurie. Augmentation de la libération d'aldostérone. GloméruloscléroseL'insuffisance rénale chronique

Les ARA, agissant sélectivement sur le 1er type de récepteurs, réduisent le tonus vasculaire, améliorent la fonction diastolique du myocarde, stimulent une diminution de l'hypertrophie du muscle cardiaque et réduisent la sécrétion d'hormones aldostérone, noradrénaline, endothéline. Les ARB ont des propriétés similaires à celles d'une autre classe d'antihypertenseurs, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), qui améliorent tous deux de manière significative la fonction rénale. Il est recommandé de passer des inhibiteurs de l'angiotensine II aux inhibiteurs de l'ECA si les premiers provoquent une toux.

Les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine, en particulier le losartan, ont un effet uricosurique (favorisant l'excrétion de l'acide urique dans l'urine). Cette propriété offre des avantages supplémentaires de la thérapie combinée avec des diurétiques thiazidiques. La plupart des ARA sont capables d'augmenter la sensibilité à l'insuline des tissus périphériques. Cet effet est dû à l'action sympatholytique, à l'amélioration de la fonction endothéliale et à l'expansion des vaisseaux périphériques..

Il a également été démontré que les ARB agissent sur des récepteurs PPRAy spécifiques, qui augmentent directement la sensibilité à l'insuline au niveau cellulaire et stimulent une réponse anti-inflammatoire, réduisent les triglycérides et les acides gras libres. La recherche moderne a démontré le potentiel de prévention du diabète de type 2 avec les ARA.

Attribut de classificationGroupesExemples de médicaments
Structure chimiqueDérivés de biphényl / non phényl tétrazole / composés non hétérocycliquesLosartan, Irbésartan, Tazosartan, Candesartan / Telmisartan, Eprosartan / Valsartan
Activité pharmacologiqueMédicaments actifs / promédicamentsÉprosartan, Irbésartan, Valsartan, Irbésartan / Olmésartan, Losartan, Candesartan, Azilsartan
Mécanisme d'interactionMécanisme concurrentiel / non concurrentielÉprosartan, Losartan / Valsartan, Telmisartan, Irbésartan, Olmésartan

Tous les médicaments sont très actifs dans le sang, ont une bonne biodisponibilité et ont un effet durable lorsqu'ils sont pris par voie orale, il est donc recommandé de les prendre une fois par jour. Les ARA sont préférentiellement excrétés par le foie et dans une moindre mesure par les reins, ce qui permet de les utiliser avec prudence en cas d'insuffisance rénale. Comme les ARA ont une activité similaire à celle des inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes de l'angiotensine II ne doivent pas être prescrits pour la sténose des deux artères rénales. L'éprosartan et le telmisartan sont relativement contre-indiqués dans les maladies du foie et des voies biliaires, car plus de 90% de leur concentration est éliminée par le foie. La pharmacologie clinique de la liste maîtresse des médicaments est présentée dans le tableau 3..

Paramètres pharmacocinétiques des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II:

Une drogueBiodisponibilité (%)Liaison aux protéines plasmatiques (%)Concentration maximale (h)Demi-vie (h)Excrétion hépatique (%)E xcrétion rénale (%)
Valsartan2394-972-46-770trente
Irbésartan60-80961,5-211-15Plus de 75 ans20
Candésartan42Plus de 994neuf6833
Losartan33991-22 (6-7)6535
Telmisartan42-58Plus de 980,5-124Plus de 98Moins que 1
Éprosartan13981-25-970trente

Les ARA affectent les interactions neurohumorales dans l'organisme, y compris les principaux systèmes de régulation: le RAAS et le système sympatho-surrénalien (SAS), qui sont responsables de l'augmentation de la pression artérielle, de l'apparition et de la progression des pathologies cardiovasculaires.

Les principales indications pour la nomination de bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine:

  • hypertension artérielle;
  • insuffisance cardiaque chronique (CHF des classes fonctionnelles II - IV selon la classification de la New York Heart Association NYHA en association de médicaments, s'il est impossible d'utiliser ou des inhibiteurs de l'ECA inefficaces) en traitement complexe;
  • une augmentation du pourcentage de patients présentant un infarctus aigu du myocarde compliqué par une insuffisance ventriculaire gauche et / ou une dysfonction systolique ventriculaire gauche, avec une hémodynamique stable;
  • la réduction du risque de développer des troubles aigus de la circulation cérébrale (AVC) chez les patients souffrant d'hypertension artérielle et d'hypertrophie ventriculaire gauche;
  • fonction néphroprotectrice chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 associé à une protéinurie afin de la réduire, régresser la pathologie rénale, réduire le risque de progression de l'insuffisance rénale chronique vers le stade terminal (prévention de l'hémodialyse, probabilité d'augmentation de la concentration sérique de créatinine).

Contre-indications à l'utilisation des ARA: intolérance individuelle, sténose bilatérale de l'artère rénale ou sténose d'une artère rénale solitaire, grossesse, allaitement.

La recherche a montré que les ARA ont les effets secondaires les plus faibles signalés. Contrairement à une classe similaire d'antihypertenseurs, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II sont beaucoup moins susceptibles de provoquer une toux. Avec une augmentation des doses et en association avec la prise de diurétiques, des réactions d'hypersensibilité, une hypotension orthostatique peut se développer.

Dans le cas de l'administration d'ARB chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique ou une sténose de l'artère rénale non diagnostiquée, une hyperkaliémie, une augmentation de la créatinine et de l'urée sanguine peut se développer, ce qui nécessite une diminution de la posologie du médicament. De nombreuses études n'ont pas révélé de données sur un risque accru de développer un cancer avec l'utilisation à long terme d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine..

Les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II peuvent entrer dans des interactions pharmacodynamiques, modifiant la manifestation de l'effet hypotenseur, augmentant la concentration de potassium dans le sérum sanguin lorsqu'ils sont associés à des diurétiques épargneurs de potassium et à des médicaments épargneurs de potassium. Une interaction pharmacocinétique est également possible avec la warfarine et la digoxine (tableau 4).

Interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine II:

Médicament en interactionAntagonistes des récepteurs de l'angiotensine IIRésultat d'interaction
De l'alcoolLosartan, Valsartan, EprosartanRenforcer l'effet hypotenseur
Antihypertenseurs, diurétiquesToutRenforcer l'effet hypotenseur
Anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, sympathomimétiquesToutAffaiblissement de l'effet hypotenseur
Diurétiques épargneurs de potassium, médicaments contenant du potassiumToutHyperkaliémie
WarfarineValsartan, telmesartanDiminution de la concentration sanguine maximale, augmentation du temps de prothrombine
DigoxineTelmisartanAugmentation de la concentration sanguine maximale

Actuellement, dans une économie de marché, il existe un nombre important de marques de médicaments contenant le même principe actif. Pour sélectionner un médicament approprié, une consultation spécialisée est nécessaire..

Une liste des ARB les plus nommés et leurs noms commerciaux:

Substance activeNoms commerciaux (entreprise de fabrication)Caractéristiques du médicament
ValsartanValz (Actavis Group hf.), Valsakor (KRKA), Valsartan-NW (North Star), Diovan (Novartis Pharma)Il est utilisé chez les patients après une perturbation aiguë du flux sanguin coronaire (infarctus du myocarde). Il doit être utilisé avec précaution si nécessaire pour conduire des véhicules, car la concentration peut être altérée
IrbésartanAprovel (Sanofi Clear ESNS), Irsar (Kanonpharma production CJSC)Utilisation non recommandée chez les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire, en cas de stades élevés d'insuffisance rénale chronique, chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale
CandésartanAngiakand (CJSC production Kanonpharma), Ordiss (Teva), Xarten (VERTEX CJSC)Des étourdissements et une fatigue accrue peuvent survenir pendant le traitement. Ceci doit être pris en compte avant de commencer à travailler avec des machines ou de conduire un véhicule.
LosartanLorista (Krka-Rus), Vazotens (CNViTi PHARMA LIMITED), Lozap (Zentiva a.s)Le plus souvent prescrit. Il a un effet uricosurique supplémentaire. Peut être recommandé en association pour la goutte
TelmisartanTelsartan (Dr Reddy's), Mikardis (Boehringer Ingelheim Pharma)Empêche de manière fiable le développement de troubles aigus de la circulation cérébrale et de troubles aigus du flux sanguin coronaire (infarctus du myocarde), a un effet néphroprotecteur prononcé

Avant de commencer l'utilisation de tels médicaments, il est impératif de consulter un médecin..

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Voies de formation et récepteurs. Principaux effets. Indication, contre-indication et effets secondaires. Liste des médicaments.

1998 a marqué le 100e anniversaire de la découverte de la rénine par le physiologiste suédois R. Tigerstedt. Près de 50 ans plus tard, en 1934, Goldblatt et ses co-auteurs, en utilisant un modèle d'hypertension rénine-dépendante, ont d'abord prouvé le rôle clé de cette hormone dans la régulation de la pression artérielle. La synthèse de l'angiotensine II par Brown-Menendez (1939) et Page (1940) était une autre étape vers l'évaluation du rôle physiologique du système rénine-angiotensine. Le développement des premiers inhibiteurs du système rénine-angiotensine dans les années 70 (téprotide, saralazine, puis captopril, énalapril, etc.) a permis pour la première fois d'influencer les fonctions de ce système. Le développement suivant a été la création de composés qui bloquent sélectivement les récepteurs de l'angiotensine II. Leur blocage sélectif est une approche fondamentalement nouvelle pour éliminer les effets négatifs de l'activation du système rénine-angiotensine. La création de ces médicaments a ouvert de nouvelles perspectives dans le traitement de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque, de la néphropathie diabétique..

Voies de formation de l'angiotensine II

Conformément aux concepts classiques, la principale hormone effectrice du système rénine-angiotensine, l'angiotensine II, se forme dans la circulation systémique à la suite d'une cascade de réactions biochimiques. En 1954, L. Skeggs et un groupe de spécialistes de Cleveland ont établi que l'angiotensine se présente dans le sang circulant sous deux formes: sous forme de décapeptide et d'octapeptide, plus tard appelée angiotensine I et angiotensine II.

L'angiotensine I est formée à la suite de son clivage de l'angiotensinogène produit par les cellules hépatiques. La réaction est effectuée sous l'influence de la rénine. Par la suite, ce décaptide inactif est exposé à l'ECA et, dans le processus de transformation chimique, est converti en l'octapeptide actif angiotensine II, qui est un puissant facteur vasoconstricteur..

En plus de l'angiotensine II, les effets physiologiques du système rénine-angiotensine sont médiés par plusieurs autres substances biologiquement actives. Le plus important d'entre eux est l'angiotensine (1-7), qui est principalement formée à partir de l'angiotensine I, et également (dans une moindre mesure) de l'angiotensine II. L'heptapeptide (1-7) a un effet vasodilatateur et antiprolifératif. Il n'affecte pas la sécrétion d'aldostérone, contrairement à l'angiotensine II..

Sous l'influence des protéinases, plusieurs métabolites plus actifs se forment à partir de l'angiotensine II - angiotensine III, ou angiotensine (2-8) et angiotensine IV ou angiotensine (3-8). Les processus qui contribuent à une augmentation de la pression artérielle sont associés à l'angiotensine III - stimulation des récepteurs de l'angiotensine et formation d'aldostérone.

Des études des deux dernières décennies ont montré que l'angiotensine II se forme non seulement dans la circulation systémique, mais également dans divers tissus, où se trouvent tous les composants du système rénine-angiotensine (récepteurs de l'angiotensinogène, de la rénine, de l'ECA, de l'angiotensine), ainsi que l'expression des gènes de la rénine et de l'angiotensine II.... L'importance du système tissulaire est due à son rôle de premier plan dans les mécanismes pathogénétiques de la formation de maladies du système cardiovasculaire au niveau des organes..

Conformément au concept de la nature à deux composants du système rénine-angiotensine, le lien systémique se voit attribuer un rôle de premier plan dans ses effets physiologiques à court terme. Le lien tissulaire du système rénine-angiotensine a un effet à long terme sur la fonction et la structure des organes. La vasoconstriction et la libération d'aldostérone en réponse à la stimulation de l'angiotensine sont des réactions immédiates survenant en quelques secondes, conformément à leur rôle physiologique de soutien de la circulation après une perte de sang, une déshydratation ou des changements orthostatiques. D'autres effets - hypertrophie myocardique, insuffisance cardiaque - se développent sur une longue période. Pour la pathogenèse des maladies chroniques du système cardiovasculaire, les réponses lentes effectuées au niveau tissulaire sont plus importantes que les réponses rapides mises en œuvre par le lien systémique du système rénine-angiotensine..

En plus de la conversion dépendante de l'ECA de l'angiotensine I en angiotensine II, des voies alternatives de sa formation ont été établies. Il a été constaté que l'accumulation d'angiotensine II se poursuit, malgré le blocage presque complet de l'ECA à l'aide de son inhibiteur énalapril. Par la suite, il a été constaté qu'au niveau de la liaison tissulaire du système rénine-angiotensine, la formation d'angiotensine II se produit sans la participation de l'ECA. La conversion de l'angiotensine I en angiotensine II est réalisée avec la participation d'autres enzymes - la tonine, les chymases et la cathepsine. Ces protéinases spécifiques sont capables non seulement de convertir l'angiotensine I en angiotensine II, mais également de cliver l'angiotensine II directement de l'angiotensinogène sans implication de la rénine. Dans les organes et les tissus, la première place est occupée par les voies de formation de l'angiotensine II indépendantes de l'ECA. Ainsi, dans le myocarde humain, environ 80% de celui-ci se forme sans la participation de l'ACE.

Dans les reins, la teneur en angiotensine II est deux fois plus élevée que la teneur en son substrat angiotensine I, ce qui indique la prévalence de la formation alternative d'angiotensine II directement dans les tissus de l'organe..

Récepteurs de l'angiotensine II

Les principaux effets de l'angiotensine II sont réalisés grâce à son interaction avec des récepteurs cellulaires spécifiques. Actuellement, plusieurs types et sous-types de récepteurs de l'angiotensine ont été identifiés: AT1, AT2, AT3 et AT4. Chez l'homme, seuls les récepteurs AT1, - et AT2 sont détectés. Le premier type de récepteur est divisé en deux sous-types - AT1A et AT1B. Auparavant, on pensait que les sous-types AT1A et AT2B ne sont disponibles que chez les animaux, mais maintenant ils sont identifiés chez l'homme. Les fonctions de ces isoformes ne sont pas complètement claires. Les récepteurs AT1A prévalent dans les cellules musculaires lisses vasculaires, le cœur, les poumons, les ovaires et l'hypothalamus. La prédominance des récepteurs AT1A dans les muscles lisses vasculaires indique leur rôle dans les processus de vasoconstriction. En raison du fait que les récepteurs AT1B prévalent dans les glandes surrénales, l'utérus, l'hypophyse antérieure, on peut supposer qu'ils sont impliqués dans les processus de régulation hormonale. La présence d'AT1C, un sous-type de récepteurs chez les rongeurs, est supposée, mais leur localisation exacte n'a pas été établie.

Il est connu que tous les effets cardiovasculaires et extracardiaques de l'angiotensine II sont principalement médiés par les récepteurs AT1..

Ils se trouvent dans les tissus du cœur, du foie, du cerveau, des reins, des glandes surrénales, de l'utérus, des cellules musculaires endothéliales et lisses, des fibroblastes, des macrophages, des nerfs sympathiques périphériques, dans le système de conduction cardiaque.

On en sait beaucoup moins sur les récepteurs AT2 que sur les récepteurs AT1. Le récepteur AT2 a été cloné pour la première fois en 1993 et ​​sa localisation sur le chromosome X a été établie. Dans le corps adulte, les récepteurs AT2 sont présents en concentrations élevées dans la médullosurrénale, dans l'utérus et les ovaires; ils se retrouvent également dans l'endothélium vasculaire, le cœur et diverses régions du cerveau. Dans les tissus embryonnaires, les récepteurs AT2 sont représentés beaucoup plus largement que chez les adultes et y sont prédominants. Peu de temps après la naissance, le récepteur AT2 est "désactivé" et activé dans certaines conditions pathologiques, telles que l'ischémie myocardique, l'insuffisance cardiaque et les lésions vasculaires. Le fait que les récepteurs AT2 soient le plus largement représentés dans les tissus fœtaux et que leur concentration diminue fortement dans les premières semaines après la naissance indique leur rôle dans les processus associés à la croissance, la différenciation et le développement des cellules..

On pense que les récepteurs AT2 interviennent dans l'apoptose - la mort cellulaire programmée, qui est une conséquence naturelle des processus de sa différenciation et de son développement. Pour cette raison, la stimulation des récepteurs AT2 a un effet antiprolifératif..

Les récepteurs AT2 sont considérés comme un contrepoids physiologique aux récepteurs AT1. Apparemment, ils contrôlent la prolifération médiée par les récepteurs AT1 ou d'autres facteurs de croissance, et contrebalancent également l'effet vasoconstricteur de la stimulation des récepteurs AT1..

On pense que le principal mécanisme de vasodilatation lors de la stimulation des récepteurs AT2 est la formation d'oxyde nitrique (NO) par l'endothélium vasculaire..

Effets de l'angiotensine II

Un cœur

L'effet de l'angiotensine II sur le cœur est effectué à la fois directement et indirectement - par une augmentation de l'activité sympathique et de la concentration d'aldostérone dans le sang, une augmentation de la postcharge due à la vasoconstriction. L'effet direct de l'angiotensine II sur le cœur consiste en un effet inotrope, ainsi qu'en une augmentation de la croissance des cardiomyocytes et des fibroblastes, ce qui contribue à l'hypertrophie myocardique.

L'angiotensine II est impliquée dans la progression de l'insuffisance cardiaque, provoquant des effets indésirables tels qu'une augmentation de la pré-charge et de la postcharge sur le myocarde en raison de la veinoconstriction et du rétrécissement des artérioles, suivie d'une augmentation du retour veineux du sang vers le cœur et d'une augmentation de la résistance vasculaire systémique; rétention d'eau dépendante de l'aldostérone dans le corps, entraînant une augmentation du volume de sang circulant; activation du système sympathico-surrénalien et stimulation de la prolifération et de la fibroélastose dans le myocarde.

Navires

Interagissant avec l'AT, les récepteurs vasculaires, l'angiotensine II a un effet vasoconstricteur, conduisant à une augmentation de la pression artérielle.

L'hypertrophie et l'hyperplasie des cellules musculaires lisses, l'hyperproduction de collagène par la paroi vasculaire, la stimulation de la synthèse de l'endothéline et l'inactivation de la relaxation vasculaire médiée par le NO contribuent également à une augmentation de l'OPSS..

Les effets vasoconstricteurs de l'angiotensine II dans différentes parties du lit vasculaire ne sont pas les mêmes. La vasoconstriction la plus prononcée en raison de son effet sur les récepteurs AT, est observée dans les vaisseaux du péritoine, des reins et de la peau. Un effet vasoconstricteur moins important se manifeste dans les vaisseaux du cerveau, des poumons, du cœur et des muscles squelettiques.

Un rein

Les effets rénaux de l'angiotensine II jouent un rôle important dans la régulation de la pression artérielle. L'activation des récepteurs AT1 dans les reins favorise la rétention de sodium et donc la rétention d'eau dans l'organisme. Ce processus est réalisé en augmentant la synthèse d'aldostérone et l'action directe de l'angiotensine II sur le tubule descendant proximal du néphron.

Les vaisseaux rénaux, en particulier les artérioles efférentes, sont extrêmement sensibles à l'angiotensine II. En augmentant la résistance des vaisseaux rénaux afférents, l'angiotensine II provoque une diminution du débit plasmatique rénal et une diminution du taux de filtration glomérulaire, et le rétrécissement des artérioles efférentes contribue à une augmentation de la pression glomérulaire et à l'apparition d'une protéinurie.

La formation locale d'angiotensine II a une influence décisive sur la régulation de la fonction rénale. Il agit directement sur les tubules rénaux, augmentant la réabsorption de Na +, contribue à la contraction des cellules mésangiales, ce qui réduit la surface totale des glomérules.

Système nerveux

Les effets dus à l'influence de l'angiotensine II sur le système nerveux central se manifestent par des réactions centrales et périphériques. L'effet de l'angiotensine sur les structures centrales provoque une augmentation de la pression artérielle, stimule la libération de vasopressine et d'hormone adrénocorticotrope. L'activation des récepteurs de l'angiotensine dans le système nerveux périphérique entraîne une augmentation de la neurotransmission sympathique et une inhibition de la recapture de la norépinéphrine dans les terminaisons nerveuses.

D'autres effets vitaux de l'angiotensine II sont la stimulation de la synthèse et de la libération d'aldostérone dans la zone glomérulaire des glandes surrénales, la participation aux processus d'inflammation, d'athérogenèse et de régénération. Toutes ces réactions jouent un rôle important dans la pathogenèse des maladies du système cardiovasculaire..

Médicaments bloquant les récepteurs de l'angiotensine II

Des tentatives pour obtenir le blocage du système rénine-angiotensine au niveau des récepteurs sont entreprises depuis longtemps. En 1972, l'antagoniste peptidique de l'angiotensine II, la saralazine, a été synthétisé, mais il n'a pas trouvé d'utilisation thérapeutique en raison de sa courte demi-vie, de son activité agoniste partielle et de la nécessité d'une administration intraveineuse. La base de la création du premier bloqueur non peptidique des récepteurs de l'angiotensine a été la recherche de scientifiques japonais, qui en 1982 ont obtenu des données sur la capacité des dérivés d'imidazole à bloquer les récepteurs AT1. En 1988, un groupe de chercheurs dirigé par R. Timmermans a synthétisé le losartan, un antagoniste non peptidique de l'angiotensine II, qui est devenu le prototype d'un nouveau groupe d'antihypertenseurs. Utilisé en clinique depuis 1994.

Par la suite, un certain nombre de bloqueurs des récepteurs AT1 ont été synthétisés, mais à l'heure actuelle, seuls quelques médicaments ont trouvé une utilisation clinique. Ils diffèrent par la biodisponibilité, le niveau d'absorption, la distribution tissulaire, la vitesse d'élimination, la présence ou l'absence de métabolites actifs..

Les principaux effets des bloqueurs des récepteurs AT1

Les effets des antagonistes de l'angiotensine II sont dus à leur capacité à se lier à des récepteurs spécifiques de cette dernière. Ayant une spécificité élevée et empêchant l'action de l'angiotensine II au niveau tissulaire, ces médicaments assurent un blocage plus complet du système rénine-angiotensine par rapport aux inhibiteurs de l'ECA. L'avantage des bloqueurs des récepteurs AT1 par rapport aux inhibiteurs de l'ECA est également l'absence d'augmentation du taux de kinines lors de leur utilisation. Cela évite les réactions secondaires indésirables causées par l'accumulation de bradykinine, telles que la toux et l'œdème de Quincke..

Le blocage des récepteurs AT1 par les antagonistes de l'angiotensine II conduit à la suppression de ses principaux effets physiologiques:

  • vasoconstriction
  • synthèse d'aldostérone
  • libération de catécholamines par les glandes surrénales et les membranes présynaptiques
  • libération de vasopressine
  • ralentir le processus d'hypertrophie et de prolifération dans la paroi vasculaire et le myocarde

Effets hémodynamiques

Le principal effet hémodynamique des bloqueurs des récepteurs AT1 est la vasodilatation et, par conséquent, une diminution de la pression artérielle..

L'efficacité antihypertensive des médicaments dépend de l'activité initiale du système rénine-angiotensine: chez les patients à forte activité rénine, ils agissent plus fortement.

Les mécanismes par lesquels les antagonistes de l'angiotensine II réduisent la résistance vasculaire sont les suivants:

  • suppression de la vasoconstriction et de l'hypertrophie de la paroi vasculaire provoquée par l'angiotensine II
  • diminution de la réabsorption de Na + due à l'action directe de l'angiotensine II sur les tubules rénaux et par une diminution de la libération d'aldostérone
  • élimination de la stimulation sympathique due à l'angiotensine II
  • régulation des réflexes des barorécepteurs en inhibant les structures du système rénine-angiotensine dans le tissu cérébral
  • une augmentation de la teneur en angiotensine, qui stimule la synthèse des prostaglandines vasodilatatrices
  • diminution de la libération de vasopressine
  • effet modulant sur l'endothélium vasculaire
  • augmentation de la production d'oxyde nitrique par l'endothélium en raison de l'activation des récepteurs AT2 et des récepteurs de la bradykinine par une augmentation des taux d'angiotensine II circulante

Tous les inhibiteurs des récepteurs AT1 ont un effet antihypertenseur à long terme qui dure 24 heures. Il se manifeste après 2 à 4 semaines de traitement et atteint un maximum à la 6 à 8 semaine de traitement. La plupart des médicaments ont une diminution de la pression artérielle dose-dépendante. Ils ne perturbent pas son rythme quotidien normal. Les observations cliniques disponibles indiquent que l'administration à long terme de bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine (pendant 2 ans ou plus) ne développe pas de résistance à leur action. L'annulation du traitement n'entraîne pas une augmentation de «rebond» de la pression artérielle. Les inhibiteurs des récepteurs AT1 n'abaissent pas la tension artérielle si elle se situe dans la plage normale.

Par rapport aux antihypertenseurs d'autres classes, il a été noté que les bloqueurs des récepteurs AT1, ayant un effet antihypertenseur similaire, provoquent moins d'effets secondaires et sont mieux tolérés par les patients..

Action sur le myocarde

Une diminution de la pression artérielle lors de l'utilisation de bloqueurs des récepteurs AT1 ne s'accompagne pas d'une augmentation de la fréquence cardiaque. Cela peut être dû à la fois à une diminution de l'activité sympathique périphérique et à l'action centrale des médicaments due à l'inhibition de l'activité du lien tissulaire du système rénine-angiotensine au niveau des structures cérébrales.

Le blocage de l'activité de ce système directement dans le myocarde et la paroi vasculaire est particulièrement important, ce qui contribue à la régression de l'hypertrophie de la paroi myocardique et vasculaire. Les inhibiteurs des récepteurs AT1 inhibent non seulement les facteurs de croissance, dont l'action est médiée par l'activation des récepteurs AT1, mais agissent également sur les récepteurs AT2. La suppression des récepteurs AT1 améliore la stimulation des récepteurs AT2 en raison d'une augmentation de la teneur en angiotensine II dans le plasma sanguin. La stimulation des récepteurs AT2 ralentit la croissance et l'hyperplasie des muscles lisses vasculaires et des cellules endothéliales, et supprime également la synthèse de collagène par les fibroblastes.

L'effet des bloqueurs des récepteurs AT1 sur les processus d'hypertrophie et de remodelage myocardique est d'une importance thérapeutique dans le traitement de la cardiomyopathie ischémique et hypertensive, ainsi que de la cardiosclérose chez les patients atteints de coronaropathie. Des études expérimentales ont montré que les médicaments de cette classe augmentent la réserve coronarienne. Cela est dû au fait que les fluctuations du flux sanguin coronaire dépendent du tonus des vaisseaux coronaires, de la pression de perfusion diastolique, de la pression diastolique dans le VG - facteurs modulés par les antagonistes de l'angiotensine II. Les bloqueurs des récepteurs AT1 neutralisent également la participation de l'angiotensine II dans les processus d'athérogenèse, réduisant les dommages athérosclérotiques des vaisseaux cardiaques.

Effets sur les reins

Le rein est un organe cible de l'hypertension dont la fonction est significativement influencée par les inhibiteurs des récepteurs AT1. Le blocage des récepteurs AT1 dans les reins contribue à réduire le tonus des artérioles efférentes et à augmenter le flux plasmatique rénal. Dans ce cas, le taux de filtration glomérulaire ne change pas ou augmente.

Les inhibiteurs des récepteurs AT1, favorisant la dilatation des artérioles rénales efférentes et une diminution de la pression intraglomérulaire, ainsi que la suppression des effets rénaux de l'angiotensine II (augmentation de la réabsorption du sodium, altération de la fonction des cellules mésangiales, activation des processus de sclérose glomérulaire), préviennent la progression de l'insuffisance rénale. En raison d'une diminution sélective du tonus des artérioles efférentes et, par conséquent, d'une diminution de la pression intraglomérulaire, les médicaments réduisent la protéinurie chez les patients atteints de néphropathie hypertensive et diabétique..

Cependant, il ne faut pas oublier que chez les patients présentant une sténose unilatérale de l'artère rénale, les antagonistes des récepteurs AT1 peuvent provoquer une augmentation des taux de créatinine plasmatique et une insuffisance rénale aiguë..

Le blocage des récepteurs AT, a un effet natriurétique modéré en supprimant directement la réabsorption du sodium dans le tubule proximal, ainsi qu'en inhibant la synthèse et la libération d'aldostérone. Une diminution de la réabsorption du sodium médiée par l'aldostérone dans le tubule distal contribue à un certain effet diurétique.

Le losartan, seul inhibiteur des récepteurs AT1, a un effet uricosurique dose-dépendant. Cet effet ne dépend pas de l'activité du système rénine-angiotensine et de l'utilisation de sel de table. Son mécanisme n'est pas encore tout à fait clair..

Système nerveux

Les bloqueurs des récepteurs AT, ralentissent la neurotransmission, inhibant l'activité sympathique périphérique en bloquant les récepteurs adrénergiques présynaptiques. Avec l'administration intracérébrale expérimentale de médicaments, les réponses sympathiques centrales sont supprimées au niveau des noyaux paraventriculaires. En raison de l'action sur le système nerveux central, la libération de vasopressine diminue, la sensation de soif diminue.

Indications pour l'utilisation des bloqueurs des récepteurs AT1 et effets secondaires

Actuellement, la seule indication pour l'utilisation des antagonistes des récepteurs AT1 est l'hypertension. La faisabilité de leur utilisation chez les patients atteints d'HVH, d'insuffisance cardiaque chronique, de néphropathie diabétique est en cours de clarification au cours d'essais cliniques..

Une caractéristique distinctive de la nouvelle classe d'antihypertenseurs est une bonne tolérance comparable au placebo. Les effets secondaires avec leur utilisation sont observés beaucoup moins fréquemment qu'avec l'utilisation des inhibiteurs de l'ECA. Contrairement à ce dernier, l'utilisation d'antagonistes de l'angiotensine II ne s'accompagne pas d'une accumulation de bradykinine et de l'apparition d'une toux qui en résulte. L'œdème angioneurotique est également beaucoup moins fréquent..

Comme les inhibiteurs de l'ECA, ces médicaments peuvent entraîner une diminution assez rapide de la pression artérielle dans les formes d'hypertension rénine-dépendante. Chez les patients présentant un rétrécissement bilatéral des artères rénales des reins, la fonction rénale peut se détériorer. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, il existe un risque de développer une hyperkaliémie en raison de l'inhibition de la libération d'aldostérone pendant le traitement.

L'utilisation d'antagonistes des récepteurs AT1 pendant la grossesse est contre-indiquée, en raison de la possibilité de troubles du développement fœtal et de mort fœtale.

Malgré les effets indésirables mentionnés ci-dessus, les antagonistes des récepteurs AT1 constituent le groupe d'antihypertenseurs le plus bien toléré par les patients ayant la plus faible incidence d'effets indésirables..

Les antagonistes des récepteurs AT1 sont bien combinés avec presque tous les groupes d'antihypertenseurs. Leur association avec des diurétiques est particulièrement efficace.

Losartan

C'est le premier bloqueur non peptidique des récepteurs AT1, qui est devenu le prototype de cette classe d'antihypertenseurs. C'est un dérivé du benzylimidazole, qui n'a pas d'activité agoniste envers les récepteurs AT1, qui bloque 30 000 fois plus activement que les récepteurs AT2. La demi-vie du losartan est courte - 1,5 à 2,5 heures. Lors du premier passage dans le foie, le losartan est métabolisé avec la formation du métabolite actif EPX3174, qui est 15 à 30 fois plus actif que le losartan et a une demi-vie plus longue - de 6 à 9 heures. les effets biologiques du losartan sont dus à ce métabolite. Comme le losartan, il se caractérise par une sélectivité élevée pour les récepteurs AT1 et un manque d'activité agoniste..

La biodisponibilité orale du losartan n'est que de 33%. Son excrétion est réalisée avec de la bile (65%) et de l'urine (35%). L'insuffisance rénale affecte de manière insignifiante la pharmacocinétique du médicament, tandis qu'en cas de dysfonctionnement hépatique, la clairance des deux agents actifs diminue et leur concentration dans le sang augmente.

Certains auteurs pensent qu'une augmentation de la dose du médicament de plus de 50 mg par jour ne donne pas d'effet antihypertenseur supplémentaire, tandis que d'autres ont observé une diminution plus significative de la pression artérielle lorsque la dose était augmentée à 100 mg / jour. Une nouvelle augmentation de la dose n'entraîne pas une augmentation de l'efficacité du médicament.

De grands espoirs étaient associés à l'utilisation du losartan chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique. La base était les données de l'étude ELITE (1997), dans laquelle le traitement par losartan (50 mg / jour) pendant 48 semaines a réduit le risque de décès de 46% chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique, par rapport au captopril, administré 50 mg 3 fois par jour. Étant donné que cette étude a été menée sur un contingent relativement petit (722) patients, une plus grande étude ELITE II (1992) a été entreprise, incluant 3152 patients. L'objectif était d'étudier l'effet du losartan sur le pronostic des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique. Cependant, les résultats de cette étude n'ont pas confirmé le pronostic optimiste - la mortalité des patients traités par captopril et losartan était presque la même..

Irbésartan

L'irbésartan est un bloqueur des récepteurs AT1 hautement spécifique. En termes de structure chimique, il appartient aux dérivés d'imidazole. A une forte affinité pour les récepteurs AT1, 10 fois plus élevée que le losartan en sélectivité.

Lors de la comparaison de l'effet antihypertenseur de l'irbésartan à une dose de 150 à 300 mg / jour et du losartan à une dose de 50 à 100 mg / jour, il a été noté que 24 heures après l'administration, l'irbésartan réduisait la DBP plus significativement que le losartan. Après 4 semaines de traitement, augmentez la dose pour atteindre le taux cible de DBP (telmisartan

Le telmisartan a un effet inhibiteur sur les récepteurs AT1, 6 fois supérieur à celui du losartan. C'est un médicament lipophile, grâce auquel il pénètre bien dans les tissus.

La comparaison de l'efficacité antihypertensive du telmisartan avec d'autres médicaments modernes montre qu'il n'est inférieur à aucun d'entre eux..

L'effet du telmisartan est dose-dépendant. Une augmentation de la dose quotidienne de 20 mg à 80 mg s'accompagne d'une double augmentation de l'effet sur la SBP, ainsi que d'une diminution plus significative de la DBP. Une augmentation de la dose de plus de 80 mg par jour n'entraîne pas de diminution supplémentaire de la pression artérielle.

Valsartan

Une diminution persistante de la SBP et de la DBP se produit après 2 à 4 semaines de prise régulière, ainsi que d'autres inhibiteurs des récepteurs AT1. Une augmentation de l'effet est observée après 8 semaines. Une surveillance quotidienne de la pression artérielle indique que le valsartan ne viole pas le rythme circadien normal et que l'indice T / P est, selon diverses sources, de 60 à 68%. L'efficacité est indépendante du sexe, de l'âge et de la race. Le valsartan n'est pas inférieur en termes d'efficacité antihypertensive à l'amlodipine, à l'hydrochlorothiazide et au lisinopril, les surpassant en tolérance.

Dans l'étude VALUE, lancée en 1999 et comprenant 14 400 patients hypertendus de 31 pays, une évaluation comparative de l'efficacité de l'effet du valsartan et de l'amlodipine sur les critères d'évaluation permettra de déterminer s'ils présentent des avantages pour influencer le risque, comme dans des médicaments relativement nouveaux. le développement de complications chez les patients hypertendus par rapport aux diurétiques et aux bêtabloquants.